Меню Рубрики

Низкомолекулярные гепарины при инфаркте миокарда

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.

Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных тромбозных патологий, при варикозном расширении вен и для терапии венозной тромбоэмболии.

Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.

Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают антикоагулянтной активностью.

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

  • эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
  • НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
  • эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
  • препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии . Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных тромбозных заболеваний вен и сосудов, тромбоэмболии, варикоза, а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

  • во время профилактического лечения тромбоэмболии при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
  • при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
  • во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
  • во время лечебной терапии тромбоза глубоколежащих вен в острой форме;
  • во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
  • во время лечебной терапии тромбоза в тяжелой форме;
  • для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:

  • Надропарин кальций;
  • Эноксапарин натрий;
  • Гемапаксан;
  • Клексан;
  • Фрагмин;
  • Анфибра;
  • Фраксипарин;
  • Кливарин;
  • Цертопарин;
  • Эниксум;
  • Ревипарин;
  • Далтепарин;
  • Бемипарин (Цибор);
  • Фленокс;
  • Новопарин.

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.

Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:

  1. Оказывают пролонгированное антитромботическое воздействие, поэтому применяются при различных тромбоэмболических патологиях.
  2. В незначительной степени вызывают ингибирование образования тромбина.
  3. В небольшой степени могут оказывать воздействие на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся к слабым антикоагулянтам. Эти свойства обуславливаются низким воздействием на антикоагулятивные тесты, а также низкими воздействиями геморрагического типа.
  4. Оказывают противосвертывающее воздействие на кровь в связи с связыванием антитромбина плазмы и ингибированием фактора Xa. При использовании лекарственных средств на основе НМГ в небольших дозах, они практически не влияют на период кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

  • во время возникновения повышенной аллергической реакции к активному элементу;
  • при расстройствах в системе свертываемости крови, а также при гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие повышенной проницаемости капилляров);
  • во время геморрагического инсульта, энцефаломаляции, травматических повреждений связанных с ЦНС, кровотечений внутричерепного типа в острой форме, оперативных вмешательств на ЦНС, аневризмы мозга головы;
  • при различных оперативных вмешательствах офтальмологического типа;
  • при ретинопатии во время сахарного диабета;
  • при наличии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в острой форме;
  • при возникновении кровотечений желудка и кишечника;
  • во время легочных кровотечений, туберкулеза в активной форме;
  • во время почечных болезней в тяжелой форме;
  • тяжелые нарушения в работе почек;
  • во время артериальной гипертонии неконтролируемого типа в тяжелой форме;
  • при бактериальном эндокардите;
  • любой низкомолекулярный гепарин не применяется при беременности в первом триместре.

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

  • при повышенном риске возникновения кровотечений;
  • при язвенном заболевании желудка;
  • если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
  • если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
  • во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
  • во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
  • при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
  • при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
  • во время сахарного диабета;
  • женщинам старше 60 лет;
  • в течение 36 часов после родов;
  • во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

  • лекарство вводится при помощи подкожного способа;
  • во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
  • игла вводится вертикально;
  • после введения складку следует подержать еще некоторое время;
  • препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
  • после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Как ставить укол НМГ Клексан:

Мнение профессионала о НМГ.

Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.

Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.

Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.

Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Статья посвящена патофизиологии острого коронарного синдрома и принципам его лечения. В генезе острого коронарного синдрома ведущую роль играет внутриартериальный тромбоз, поэтому больным показаны антикоагулянтные препараты и дезагреганты. Приведены результаты клинических испытаний стандартного и низкомолекулярного гепаринов, а также аспирина у больных с нестабильной стенокардией. Низкомолекулярные гепарины лишь незначительно влияют на показатели свертываемости крови, поэтому при их использовании необходимость контроля времени свертываемости отсутствует. Это делает низкомолекулярные гепарины препаратами выбора при остром коронарном синдроме, однако их применение не ограничивается этим состоянием.

The paper deals with the pathophysiology of the acute coronary syndrome and its treatment. Intra-arterial thrombosis plays the leading role in the genesis of the syndrome so anticoagulants and disaggregants are indicated in these patients. The results of clinical tests of standard and low-molecular weight heparins and aspirin in patients with unstable angina pectoris are presented. Low-molecular weight heparins affect blood coagulability to a lesser extent so their use do not requires coagulation time monitoring. This makes low-molecular weight heparins the drugs of choice in the acute coronary syndrome; however, their application is not limited to these conditions.

Т.Е. Добротворская, Н.М. Медынцев.
Кафедра 1-й терапии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва.
T.Ye. Dobrotvorskaya, N.M. Medyntsev.
Therapy Department No. 1, Russian Medical Postgraduate Training, Moscow.

В последние годы во всем мире большое внимание уделяется изучению патофизиологии и принципов лечения острого коронарного синдрома. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q в настоящее время объединяют в понятие «острый коронарный синдром» — остро развивающееся состояние у больных коронарной болезнью сердца [1, 2], имеющее общую морфологическую основу, разрыв атеросклеротической бляшки, кровоизлияние в бляшку или, реже, нарушение целостности покрывающего бляшку эндотелия в сочетании с повышенной свертывающей активностью крови (гиперкоагуляцией и агрегацией тромбоцитов), что приводит к тромбообразованию на этом разрыве или дефекте эндотелия коронарной артерии [3]. Помимо рыхлого тромбообразования в генезе острого коронарного синдрома определенную роль отводят развитию воспаления в сосудистой стенке у основания бляшки [2]. Внутрисосудистые феномены, наблюдаемые при остром коронарном синдроме, различаются только степенью стеноза и длительностью нарушения коронарного кровотока. Часто между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q нельзя четко провести различие [4].

Патофизиология острого коронарного синдрома

При остром коронарном синдроме практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии, лишь у части больных причиной может быть пролиферация гладкомышечных клеток атеросклеротической бляшки, приводящая к стенозу коронарной артерии [3]. В большинстве случаев тромб располагается над разрывом бляшки коронарной артерии и может проникать внутрь бляшки, приводя к быстрому увеличению ее размеров [5] и появлению стеноза, провоцирующего клиническую симптоматику. Однако одного разрыва бляшки недостаточно для местного тромбообразования [5]. Этот процесс зависит от ряда других факторов — скорости кровотока в сосуде, активности систем свертывания и фибринолиза, состояния тромбоцитов (степени выраженности их адгезии и агрегации). Все перечисленное диктует необходимость применения у этих больных антикоагулянтных препаратов и дезагрегантов [6].

Результаты изучения гепарина

Наиболее распространеным антикоагулянтом во всем мире является гепарин (нефракционированный), лечение которым сочетают с приемом аспирина. Гепарин представляет собой смесь гликозамингликанов различной степени полимеризации с мол. массой от 5 до 40 кД, выделяемый из легких рогатого скота или слизистой кишечника свиней, где он содержится в тучных клетках.
В крупных контролированных исследованиях установлено, что применение стандартного гепарина и аспирина позволяет в значительной мере предотвращать развитие острого инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, особенно при комбинированном применении препратов [7]. Так, P. Theroux и соавт. [8] показали, что общая частота случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда уменьшается на 93% при лечении гепарином в виде непрерывной внутривенной инфузии и на 71% при лечении аспирином (по 325 мг дважды в сутки) по сравнению с таковой у больных, не получавших эти препараты. Сходные результаты получены этими авторами в другом исследовании, включавшем большее число больных с нестабильной стенокардией [9].
Другая группа исследователей [7] изучала эффективность гепарина и аспирина у 796 больных с острым коронарным синдромом. После 5 дней терапии общее число случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда с зубцом Q достоверно уменьшилось на 57% в группе больных, получавших аспирин 75 мг/сут, и не изменилось в группе больных, получавших прерывистую внутривенную инфузию гепарина под контролем активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), которое поддерживали на уровне в 1,5 — 2,5 выше исходного. При комбинированной терапии гепарином и аспирином отмечено наиболее значительное снижение (на 75%) числа случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда. Авторы считают, что неэффективность монотерапии гепарином связана с прерывистым его введением, вследствие чего до последнего времени рекомендовали постоянную внутривенную инфузию гепарина. Однако в исследованиях SESAIR Study Group (1995 г.), в которые была включена группа больных с нестабильной стенокардией, рефрактерной к антиангинальной терапии, при применении гепарина в виде постоянной внутривенной инфузии по сравнению с дробным подкожным введением 7500 — 10 000 ЕД каждые 8 ч или назначением одного аспирина в дозе 325 мг/сут в течение 1 мес наблюдения не выявлено существенных различий между группами в частоте случаев развития острого инфаркта миокарда, необходимости выполнения аортокоронарного шунтирования, коронарной ангиопластики или частоте случаев смерти. В 1-й группе не было отмечено случаев развития нефатального инфаркта миокарда, но 2 больных умерли; во 2-й группе наблюдалось 2 случая нефатального инфаркта миокарда и 1 случай смерти. Общая частота случаев смерти или развития нефатального инфаркта миокарда составила в 1-й группе 5,4%, во 2-й — 8,6% и в 3-й — 11,1%.Таким образом, эффективность монотерапии гепарином была выше, чем монотерапии аспирином, что согласуется с данными P. Theroux и соавт. Вместе с тем не обнаружено существенной разницы в исходах нестабильной стенокардии в зависимости от способа введения гепарина.
Однако гепарин как противотромботический препарат при длительном применении обладает рядом нежелательных свойств и приводит к развитию побочных явлений, таких как тромбоцитопения с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, увеличение потребления антитромбина III. Он также характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и структурой молекулы гепарина, низкой эффективностью в ингибировании тромбина, связанного с фибрином, а следовательно, и в ограничении роста тромба, трудностью в подборе индивидуальной дозы, чувствительность к которой варьирует в широких пределах, особенно при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III. Существенно затрудняют лечение нередко возникающие геморрагические осложнения, связанные со способностью гепарина ингибировать активность и образование тромбина, усиливать фибринолиз и нарушать взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой, что препятствует образованию сгустка. И, наконец, применение стандартного гепарина требует регулярного лабораторного контроля вследствие неравномерного антикоагулянтного эффекта, что ограничивает применение гепарина лишь острой стадией заболевания [10].

Наличие перечисленных нежелательных свойств у стандартного, или нефракционированного, гепарина поставило перед исследователями задачу получения антикоагулянта нового поколения. Такими препаратами явились синтезированные из нефракцинированного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время практическому здравоохранению известны такие препараты НМГ, как фраксипарин , кливарин, клексан, фрагмин.
Препараты НМГ получают путем деполимеризации стандартного гепарина, при этом к НМГ относятся фракции или фрагменты с мол. массой от 2,5 до 6,5 кД. Уменьшение размеров молекул отразилось и на фармакокинетике и антикоагулянтных свойствах препаратов [11].
Антикоагулянтный эффект гепарина и НМГ различается. Гепарин посредством специфической пентасахаридной цепи связывается с антитромбином III , вызывая его конформационные изменения, и значительно увеличивает ингибицию ряда сывороточных протеиназ системы гемостаза. Антикоагулянт является катализатором реакции антитромбина III с этими ферментами, повышая скорость инактивации одного из них — тромбина, что приводит к практически немедленному образованию биологически инертного фермент-ингибиторного комплекса. С наибольшей эффективностью нефракционированный гепарин катализирует инактивацию тромбина (фактор IIа), факторов свертывания IХа и ХIа, а НМГ — факторов Ха, ХIа и калликреина. Различия в механизмах действия этих препаратов в первую очередь обусловлены величиной молекулы гепарина. Способность гепарина катализировать инактивацию тромбина антитромбином III уменьшается со снижением молекулярной массы, в то время как скорость ингибирования фактора Ха возрастает [12, 13].
НМГ имеет большую биодоступность, чем стандартный (соответственно почти 100 и 30%) [14]. Время полувыведения также в 2 — 4 раза продолжительнее. Для него характерна низкая скорость связывания с белками, что обеспечивает высокую стабильность антикоагулянтного ответа на введенную дозу препарата. Это позволяет вводить стандартную дозу 1 — 2 раза в сутки.
В отличие от гепарина, который оказывает антикоагулянтное воздействие путем торможения образования тромбина, НМГ угнетает активацию фактора Ха. Однако и НМГ тормозят образование некоторого количества тромбина, что связывают с наличием в них полисахаридных фрагментов с мол. массой выше 5400кД [13]. В содержании последних и скрывается основное различие между НМГ разного производства.
В определенной степени антикоагулянтный эффект НМГ связан также с высвобождением ингибитора тканевого активатора. В экспериментах на животных было показано, что НМГ проявлял одинаковую с гепарином эффективность в лечении венозного тромбоза, вызывая меньше геморрагических осложнений. В то же время при артериальном тромбозе сравнительные данные об эффективности гепарина и НМГ более противоречивы. Но в клинических наблюдениях у больных с бедренно-подколенным шунтом была показана эффективность НМГ в профилактике артериального тромбоза [15].
Положительный эффект НМГ в клинике может быть также обусловлен наличием у них противовоспалительных и противопролиферативных свойств. Для них менее характерно, чем для обычного гепарина, развитие остеопороза [13].
Таким образом, НМГ по сравнению со стандартным гепарином обладают меньшей антикоагулянтной активностью, под которой понимают способность антикоагулянтов удлинять время свертывания плазмы крови в системе ориентировочных тестов АЧТВ и тромбопластинового времени. В связи в незначительным влиянием НМГ на показатели времени свертывания крови нет необходимости в организации контроля за ними в процессе лечения [14].

В последние годы появились отдельные работы, демострирующие благоприятный эффект НМГ у больных с острым коронарным синдромом. Так, E. Gurfinkel и соавт. [16] изучали применение НМГ фраксипарина у 219 больных с нестабильной стенокардией; они подтвердили, что НМГ могут уменьшать общее число случаев развития нефатального инфаркта миокарда и смерти. Пациенты в этом исследовании были разделены на три группы: группа А получала аспирин 200 мг/сут, группа В — аспирин 200 мг/сут + стандартный гепарин 5000 МЕ болюсом, затем 400 МЕ/кг в сутки и группа С — аспирин 200 мг/сут + 214 МЕ/кг анти-Xa (фраксипарина) подкожно 2 раза в день. Длительность антикоагулянтной терапии в группах В и С составляла 5 — 7 дней. Наилучшие результаты при этом были получены в группе С. Так, ангинозные приступы возобновились в 37, 44 и 21% случаев соответственно в группах А, В и С; нефатальный инфаркт миокарда в группе А возник у 7 пациентов, в группе В — у 4 и в группе С — ни у одного. Только в группе В было зафиксировано два больших кровотечения. Эпизоды безболевой ишемии миокарда в изучаемых группах были зафиксированы соответственно в 38, 41 и 25% случаев. Длительность пребывания в стационаре также была меньше в группе С. Это исследование продемонстрировало, что лечение аспирином и фраксипарином в острой фазе нестабильной стенокардии было эффективнее, чем одним аспирином или аспирином и стандартным гепарином.
В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании [17] с участием 1506 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) больным назначали НМГ фрагмин по 120 МЕ/кг (максимально 10 000 МЕ) подкожно 2 раза в день в течение первых 5 — 8 дней, а затем 7500 МЕ подкожно однократно в течение 35 — 45 дней или плацебо. Все пациенты получали аспирин и другую антиангинальную терапию. В этом исследовании показано, что число случаев развития нефатального инфаркта миокарда или смерти было ниже в группе, получавшей фрагмин (дальтепарин), по сравнению с группой плацебо, составляя в первые 6 дней соответственно 1,8 и 4,8% (р > 0,001). В течение длительного периода лечения (35 — 45 дней) частота развития летальных исходов, инфаркта миокарда и необходимость в реваскуляризации были также меньше примерно на 50% (10,3 и 5,4%; р > 0,001).
Таким образом, ведущая роль внутриартериального тромбоза в генезе острого коронарного синдрома диктует необходимость применения прямых антикоагулянтов. Препаратами выбора являются НМГ в связи с достаточно высокой эффективностью, простотой применения (1 — 2 раза в сутки подкожно), отсутствием необходимости частого лабораторного контроля, низкой частотой развития кровотечений, в том числе и при использовании сравнительно высоких доз, которые рекомендуются для применения у больных с острым коронарным синдромом.
С целью устранения и профилактики внутриартериального тромбообразования НМГ применяют не только при остром коронарном синдроме, но и при транзиторных церебральных ишемических атаках, малых инсультах, в офтальмологии. НМГ находят чрезвычайно широкое применение для профилактики и лечения венозных тромбозов в хирургии, травматологии и ортопедии; при гинекологических и урологических операциях, гемодиализе, у больных с тромбоэмболическими осложнениями на фоне тромбоцитопении [12]. Применение НМГ показано в пред- и послеоперационном периоде в хирургической практике с целью профилактики тромбоэмболических осложнений в системе легочной артерии, особенно у больных, имеющих факторы риска их развития (тромбоз глубоких вен, злокачественные новообразования, ожирение, варикозное расширение вен, легочная эмболия в анамнезе, возраст старше 60 лет).

Читайте также:  Что можно есть при пред инфаркте

1. Gorlin R, Fuster V, Ambrose JA. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. Circulation 1986;74:6-9.
2. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-50.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1992;242-50,310-8.
4. Грацианский Н. А.. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения. Кардиология 1996;5:4-9.
5. Davies MJ. The pathology of coronary atherosclerosis / Eds Schlant RC, Alexander RW. Hurst`s the heart: arteries and veins 8 th ed./ McGraw-Hill 1994;1009-20.
6. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В.. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 1996;5:74-85.
7. The RISC Group. Lancet 1990;336:827-30.
8. Theroux P, Quimet H, McCaus J, еt al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11.
9. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-8.
10. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология 1996;5:4-9.
11. Hurst R, Henessey P. Preparative counter current chromatography for isolation of charge density fractionated heparin. Prep Biochem 1982;12:275-88.
12. Башкаков Г. Б., Калишевская Т. М., Голубева М. Т., Соловьева М. Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. Экспериментальная и клиническая фармакология 1993;4:66-76.
13. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J 1996;17:1470-6.
14. Hirsh J, Levene MN. Low molecular weight heparin. J Am Sol Hematol 1992;79:1-17.
15. Edmondson RA, Cohen AT, Das SK. Low molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994;344:914-8.
16. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RJ, et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8.
17. FRISC study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.

источник

А.Н.ЯКОВЛЕВ, д.м.н., профессор, ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Росмедтехнологий», С.-Петербург

Развитие острого тромбоза коронарной артерии является ведущим патогенетическим механизмом дестабилизации течения ишемической болезни сердца. Медикаментозные вмешательства, связанные с воздействием на свертывающую систему крови, играют ключевую роль в лечении пациентов в остром периоде инфаркта миокарда после проведения реперфузионной терапии (тромболизиса или первичной коронарной ангиопластики), если последняя может быть выполнена с учетом сроков заболевания и возможных противопоказаний. Максимального терапевтического эффекта можно добиться при одновременном назначении препаратов, воздействующих на разные звенья гемостаза. Корректное назначение антикоагулянтов и антиагрегантов позволяют снизить риск, связанный как с угрозой рецидива заболевания с расширением зоны поражения миокарда, так и с опасностью кровотечения.

В практической медицине используется довольно узкий круг препаратов, эффективность которых доказана в ходе крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Так, в качестве антикоагулянтов применяют нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, а из препаратов, обладающих антиагрегантным действием – ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель.

Нефракционированный гепарин

Официнальный раствор гепарина содержит смесь сульфатированных полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да. Около трети молекул препарата состоят из 18 и более полисахаридных остатков и в комплексе с антитромбином III способны значимо снижать активность тромбина (фактора IIa), а также Xa, IXа и других факторов свертывания. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции, что можно оценить при определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Антитромботическое действие в основном обусловлено ингибированием протромбиназы (фактор Ха). Короткие цепи гепарина имеют низкую молекулярную массу и преимущественно влияют на фактор Ха.
Биодоступность гепарина невысока и на нее влияет множество факторов — взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов. Также важно содержание в плазме антитромбина III, с которым гепарин образует активный комплекс.

В России нефракционированный гепарин применяют в виде раствора натриевой соли (Heparin Sodium), содержащего 5000 МЕ гепарина в 1 мл. При однократном внутривенном введении действие препарата наступает сразу и продолжается дo 3 часов; период полувыведения из плазмы составляет 30—60 мин. Наиболее стабильный и контролируемый гипокоагуляционный эффект наблюдается при продолжительной внутривенной инфузии с помощью шприцевого или помпового дозатора, поэтому именно такой способ введения является стандартным при лечении нефракционированным гепарином.

При инфаркте миокарда антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания

Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Выраженность и продолжительность эффекта непропорционально растет с повышением дозы. Так, при внутривенном болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин, при болюсе 100 МЕ/кг – 60 мин, при 400 МЕ/кг – 150 мин. Объективно оценить антикоагулянтный эффект гепарина и составить представление о состоянии внутреннего пути плазменного гемостаза позволяет определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), отражающего начальную стадию коагуляции – образование тромбопластина. При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии.

Развитие кровотечений является наиболее вероятным и опасным осложнением терапии гепарином. Чаще всего источником кровопотери являются эрозии, язвенные дефекты, локализующиеся в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что развитие постгеморрагической анемии у пациентов с инфарктом миокарда является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Оценить риск развития геморрагических осложнений позволяет детальный сбор анамнеза, в том числе информации о предшествующей антикоагулянтной терапии, выявление симптомов геморрагического диатеза, определение числа тромбоцитов и исходного АЧТВ.

При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии

Серьезными осложнением также являются развитие тромбоцитопении с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, дефицит антитромбина III.

В ряде многоцентровых исследований (ATACS, RISC, SESAIR и других) подтверждена эффективность гепарина и сочетанной терапии гепарином и аспирином при остром инфаркте миокарда (ОИМ). В дотромболитичекую эру назначение гепарина приводило к снижению смертельных исходов (на 17%), повторных инфарктов (на 22%), а также к уменьшению частоты инсультов и эпизодов тромбоэмболии ветвей легочной артерии. При этом повышалось количество немозговых кровотечений.

Эффективность гепарина при ОИМ в сочетании с тромболитической терапией оценивалась в исследовании GUSTO. В группе пациентов, получавших непрерывную внутривенную инфузию гепарина, проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, была достоверно выше (84 против 71%, p Кардиология

источник

91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

Антикоагулянты– это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

более высокая биодоступность при подкожном введении;

более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

возможность применения без лабораторного контроля;

геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.

Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект.

В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условияхin vitro, это определяет названиенепрямыеВсе препараты используются внутрь.

Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К, участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их также называют антагонисты витамина К.

Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов

Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение (МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров свертывающей системы не требуется.

Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5 раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО3.

Показания к применению Варфарина

Средство применяется с целью лечения и профилактики эмболии и тромбозов кровеносных сосудов. Определяются такие показания к применению Варфарина:

венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

инсульты, преходящие ишемические атаки;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей, перенесших инфаркт миокарда;

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей с поражениями клапанов сердца, фибрилляцией предсердий, а также у тех, кто перенес протезирование клапанов сердца;

профилактика проявления послеоперационных тромбозов.

Побочное действиекровоточивость; повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; анемия; тошнота, рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия; желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема; некроз кожи; васкулиты; выпадение волос; нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз; реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

93. Классификация антикоагулянтов. Сравнительная характеристика гепаринов и синтетических прямых антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Фармакодинамика. Применение, возможные осложнения.

Антикоагулянтами называются средства,оказывающие противосвертываемое действие и активизирующие разжижение крови. Это позволяет восстановить реологические особенности и снизить уровень развития тромбозов.

Препараты делятся на две группы в зависимости от своего действия:

Препараты прямого действия на основе гепарина

Эта группа средств имеет прямое влияние на плазменные кофакторы, ингибирующие тромбин. Основным представителем является гепарин. На его основе существует ряд медикаментов, действующих аналогично и имеющих созвучное название: «Ардепарин». «Надропарин». «Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени. Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Фондапаринукс натрия(торговое наименование Арикстра) – это медицинский препарат в виде прозрачного бесцветного раствора. Является антикоагулянтом прямого действия и селективным ингибитором фактора Ха.

Противотромботическая активность препарата, это последствие избирательного подавления фактора Ха. Механизм действия медикамента заключается в частичном связывании с белком АТ III, увеличивая тем самым способность к нейтрализации фактора Ха. В результате нейтрализации происходит ингибирование формирования тромбов и тромбина. Активный компонент не инактивирует тромбин и не оказывает влияние на тромбоциты.

для профилактики тромбоэмболических осложнений у тех пациентов, которые перенесли тяжелые ортопедические операции на нижних конечностях; наличие тяжелого венечного синдрома, который проявляется периодичной стенокардией или инфарктом миокарда; закупорка легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; терапия закупорки вен у пациентов нехирургического направления; острый патогномоничный синдром поверхностных вен нижних конечностей, с отсутствием закупорки глубоких вен; лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.

Возможное побочное действие:кроветворная система: геморрагия (включительно внутримозговая и внутричерепная), талассемия, тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, аномалия тромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия; пищеварительная система: рвота, тошнота, гастрит, диспепсия; дыхательная система: отдышка, кашель (в редких случаях).

Прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан)

источник

Развитие инфаркта миокарда сопровождается усилением свертывания крови. В результате внутри сосудов образуются микроскопические сгустки крови. Объединяясь в более крупные тромбы, они могут попасть в крупные артерии мозга, легких, глубоких вен и вызвать серьезные осложнения, ухудшающие успешность лечения инфаркта. Для профилактики таких тромбоэмболий применяются препараты разных лекарственных групп, в том числе и гепарин.

Гепарин при инфаркте назначается с двумя основными целями:

  • прекратить распространение зоны некроза миокарда;
  • предотвратить повторные тромбозы артерий и вен.

В свертывании крови участвуют ее клетки – тромбоциты, образующие физическую основу тромба. Однако активируются и склеиваются между собой они под влиянием веществ, растворенных в жидкой части крови. Это тромбопластин, тромбин, фибриноген и другие протеины. Они связаны цепью биохимических реакций, во время которых активация одного из белков приводит к образованию следующего.

Результатом этого каскада реакций служит склеивание тромбоцитов и образование тромба.

Также он активирует антитромбин III (антагонист тромбина) и препятствует превращению фибриногена в фибрин. В результате активация плазменных факторов свертывания прерывается, и тромбоциты не могут склеиться в тромб.

Гепарин не обладает активным растворяющим действием на образовавшиеся в сосудах тромботические массы. Однако он препятствует дальнейшему росту тромба, а также необходим для профилактики его повторного образования после успешного тромболизиса или чрескожной ангиопластики.

Применение гепарина при инфаркте миокарда уменьшает количество смертельных исходов заболевания и риск последующих осложнений, например, инсульта.

Рекомендуем прочитать статью о лечении после инфаркта миокарда. Из нее вы узнаете о последствиях инфаркта и назначаемых препаратах, поддерживающей терапии.

А здесь подробнее о заднебазальном инфаркте.

Гепарин – эффективный препарат, ухудшающий свертываемость крови. Он довольно легко может вызвать кровотечение. Поэтому лекарство противопоказано во всех случаях, когда имеются предпосылки к геморрагическому синдрому:

  • любые наружные или внутренние кровотечения;
  • гематологические болезни со снижением уровня тромбоцитов и/или нарушением свертывания крови;
  • геморрагический инсульт или внутричерепная гематома;
  • расслаивающая аневризма аорты;
  • тяжелая, не поддающаяся лечению гипертоническая болезнь с постоянно высокими цифрами АД (злокачественная гипертензия);
  • антифосфолипидный синдром;
  • инфекционный эндокардит;
  • эрозии или язвы пищевода, желудка, 12-перстной кишки, кишечника;
  • тяжелые гепатиты, цирроз печени, в том числе с варикозным расширением вен передней брюшной стенки и пищевода;
  • рак печени;
  • шок любого происхождения, в том числе и кардиогенный в результате тяжелого инфаркта;
  • недавно перенесенные операции или люмбальная пункция;
  • менструальное кровотечение;
  • недавно перенесенный выкидыш или нормальные роды;
  • индивидуальная непереносимость гепарина.

Другие состояния, при которых использование препарата возможно, но с осторожностью:

  • бронхиальная астма и другие тяжелые аллергические болезни;
  • недавно перенесенная экстракция (удаление) зуба;
  • сахарный диабет 1 или 2 типа;
  • перикардит;
  • наличие у женщины внутриматочной спирали;
  • туберкулез легких в активной фазе;
  • проведение лучевой терапии по поводу злокачественной опухоли.

Существует небольшое количество лекарственных средств, которые при одновременном приеме снижают активность гепарина и таким образом усиливают риск образования тромбов:

  • алкалоиды спорыньи, которые применяются для остановки маточных кровотечений, а также в терапии мигрени (эргометрин, эрготамин, Неомигран, Синепресс и другие);
  • L-тироксин, назначаемый при болезнях щитовидной железы со снижением ее функции (гипотиреозе);
  • антибиотик тетрациклин;
  • антигистаминные (противоаллергические) препараты.
Читайте также:  Что можно есть при инфаркт миокарда

Усиливают действие гепарина другие антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (аспирин) и НПВС (ибупрофен и другие).

Пациент должен перечислить врачу все лекарства, которые он принимал в последнее время перед наступлением инфаркта.

Введение нефракционированного гепарина при инфаркте проводится в таких случаях:

  • одновременно с проведением тромболизиса путем постоянного внутривенного введения;
  • перед проведением баллонной ангиопластики и стентирования – внутривенно однократно, а после операции – подкожно 2 раза в день;
  • при обширном инфаркте передне-боковой стенки;
  • при имеющемся тромбе в полости левого желудочка;
  • если ранее у больного были эпизоды артериальных эмболий (например, инсульт);
  • при фибрилляции предсердий, если пациент не получал непрямые антикоагулянты, например, Варфарин;
  • при тяжелой сердечной недостаточности, одышке в покое, отеках;
  • у пациентов с механическими искусственными сердечными клапанами;
  • при перенесенном ранее тромбозе вен или тромбоэмболии легочной артерии;
  • если больному необходимо долго соблюдать постельный режим.

Обычно используется доза 7,5 — 12,5 тысяч МЕ 2 раза в день под кожу живота или 5 тысяч МЕ трижды в сутки. При этом нет необходимости контролировать показатели свертывания крови.

Если применяются более высокие дозы, а также в самом начале терапии после введения первых доз, необходимо определять АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Чем выше этот показатель, тем больше риск кровотечения. Поэтому на фоне лечения гепарином АЧТВ не должно увеличиваться более чем в 1,5 — 2 раза от исходного уровня.

Сейчас вместо гепарина обычно используются низкомолекулярные его производные (далтепарин, эноксапарин и другие). Их преимущества – простота использования и отсутствие необходимости контролировать АЧТВ.

После перенесенного инфаркта миокарда одновременно с гепарином начинают лечения Варфарином под контролем МНО. Как только будет достигнуто его необходимое значение (2,0 – 3,0), гепарин начинают постепенно отменять. После выписки из стационара пациент уже не получает это лекарство.

Смотрите на видео об инфаркте миокарда:

Наиболее опасное осложнение при лечении гепарином – кровотечения. При легких геморрагических осложнениях препарат постепенно отменяют. В более тяжелых случаях вводится нейтрализатор гепарина – сульфат протамина.

Если кровотечение сопровождается снижением уровня гемоглобина менее 75%, усилением болей, ухудшением показателей кровообращения, начинают переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы до нормализации показателей крови.

Другие возможные осложнения и побочные эффекты гепарина:

  • тошнота, рвота, понос, отсутствие аппетита;
  • крапивница, покраснение и зуд кожи, выделения из носа (ринит), удушье, потеря сознания;
  • боль, кровоизлияния в месте введения, редко – образование кожных язв;
  • в редких случаях лечение гепарином вызывает временное облысение.

Существует 2 типа этого состояния. 1-й тип возникает в первые 2 дня после начала лечения и не требует отмены препарата. Количество тромбоцитов восстанавливается самостоятельно.

2-й вариант развивается через 4 — 10 дней после начала введения. Это осложнение связано с прямым действием гепарина на кровяные пластинки и сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови ниже значения 150х10 9 /л или в 2 раза ниже исходного значения. В этом случае необходимо отменить препарат, после чего количество этих клеток крови постепенно нормализуется.

Ее основная опасность – гепарин-индуцированный тромбоз. Он поражает венозную систему с развитием тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (которая на самом деле является венозным сосудом). Реже встречаются случаи артериального тромбоза с развитием гангрены конечности, повторного инфаркта, инсульта. Поэтому иногда такое состояние называют гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом (ГИТТ).

При угрозе таких заболеваний больному переливается тромбоцитарная масса, гепарин заменяется на другие антикоагулянты, в частности, Варфарин.

Различают лечебный и профилактический режим введения гепарина.

Терапевтическая дозировка составляет 400 — 800 МЕ на килограмм веса больного в сутки. Ее подбирают индивидуально, так чтобы АЧТВ увеличилось в 2 раза от исходного значения. Обычно она составляет до 10 тысяч МЕ 4 раза в день подкожно с постепенным снижением. Лечебный режим применяется при инфаркте миокарда, остром коронарном синдроме, тромбоэмболии легочной артерии и тромбозе глубоких вен.

Профилактика тромбозов часто необходима после ортопедических вмешательств, во время гемодиализа, после восстановления ритма при фибрилляции предсердий, гломерулонефрите, переливании крови. С этой целью гепарин вводится подкожно в дозе 250 — 300 МЕ в сутки на килограмм веса больного. Обычно это 10 — 15 тысяч МЕ.

Гепарин вводят подкожно в 2 — 3 приема в течение дня. При этом АЧТВ увеличивается не более чем в 1,5 раза от исходного. Такое снижение свертываемости не угрожает развитием кровотечения, поэтому лабораторный контроль не проводится.

Для профилактики тромбозов длительность терапии гепарином определяется индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания или операции и продолжительности постельного периода.

Рекомендуем прочитать статью о лечении инфаркта миокарда в стационаре. Из нее вы узнаете о принципах терапии, неотложной помощи, лечении болевого синдрома в условиях специализированного отделения.

А здесь подробнее о профилактике инфаркта миокарда.

Гепарин – лекарственный препарат, замедляющий образование тромбов в сосудистой системе. Он часто используется при инфаркте миокарда для ограничения области некроза и профилактики осложнений. Схемы применения гепарина довольно сложны и выбираются индивидуально. При правильной дозировке и необходимом лабораторном контроле этот препарат редко вызывает опасные побочные эффекты и значительно улучшает прогноз после инфаркта.

Распознать инфаркт миокарда на ЭКГ бывает непросто в силу того, что разные стадии имеют разные признаки и варианты скачков зубцов. Например, острая и острейшая стадия в первые часы может быть незаметна. Свои особенности имеет и локализация, инфаркт на ЭКГ трансмуральный, q, передний, задний, перенесенный, крупноочаговый, боковой отличается.

После инфаркта миокарда лечение требуется проходить в обязательном порядке. Какие препараты будут самыми эффективными для больного?

Последствия инфаркта миокарда, обширного или перенесенного на ногах, будут удручающими. Необходимо своевременно распознать симптомы, чтобы получить помощь.

Пациентам часто назначается препарат Варфарин, применение которого основано на противосвертывающих свойствах. Показаниями к таблеткам является густая кровь. Также препарат может рекомендоваться для длительного применения, имеет противопоказания. Нужна диета.

Констатируют трансмуральный инфаркт зачастую на ЭКГ. Причины острого, передней, нижней, задней стенки миокарда кроются в факторах риска. Лечение требуется начать незамедлительно, ведь чем оно позже предоставлено, тем хуже прогноз.

Лечение инфаркта миокарда в стационаре — это комплекс мероприятий, направленный на спасение жизни пациента. От работы врачей зависит исход заболевания.

Случиться повторный инфаркт миокарда может в течение месяца (тогда его называют рецидивирующий), а также 5 лет и более. Чтобы максимально предотвратить последствия, важно знать симптомы и проводить профилактику. Прогноз не самый оптимистичный для больных.

Причины возникновения мелкоочагового инфаркта миокарда схожи со всеми остальными видами. Довольно непросто его диагностировать, острый на ЭКГ имеет атипичную картину. Последствия при своевременном лечении и реабилитации намного легче, чем при обычном инфаркте.

Диагностировать заднебазальный инфаркт непросто ввиду специфичности. Одного ЭКГ может оказаться недостаточно, хотя признаки при правильной расшифровке выраженные. Как лечить миокард?

источник

1 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ Роль низкомолекулярных гепаринов при тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда И.С. Явелов ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет. Москва, Россия Low-molecular heparins in thrombolytic therapy of myocardial infarction patients I.S. Yavelov State Research Medical University. Moscow, Russia В настоящее время в качестве стандартного дополнения к тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда рассматривают парентеральное введение антикоагулянтов. В обзоре анализируются результаты клинических исследований, доказавших преимущество подкожного введения низкомолекулярного гепарина эноксапарина в течение 1 недели перед 48-часовой внутривенной инфузией нефракционированного гепарина, ставшие основой для современных представлений об оптимальном применении гепарина в случаях, когда для восстановления кровотока по окклюзированной коронарной артерии используется ТЛТ. Ключевые слова: инфаркт миокарда, лечение, тромболитическая терапия, низкомолекулярные гепарины. Currently, parenteral anticoagulant therapy is considered a standard addition to thrombolytic treatment (TLT) in myocardial infarction (MI). This review analyses the results of the clinical trials demonstrating the benefits of subcutaneous low-molecular heparin enoxaparin therapy (one week before 48-hour intravenous infusion of unfractionated heparin). This evidence influenced the modern views on optimal heparin therapy in TLT-based coronary revascularisation. Key words: Myocardial infarction, therapy, thrombolytic treatment, low-molecular heparins. Скорейшее устранение остро возникшей окклюзии коронарной артерии (КА) основа лечения острого коронарного синдрома (ОКС) развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) со стойкими подъемами сегмента ST (ОКС ST) на электрокардиограмме (ЭКГ). Наиболее эффективный способ достижения этой цели чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). Вместе с тем не теряет своего значения медикаментозный подход к реканализации КА путем внутривенного (в/в) введения фибринолитика, важнейшие преимущества которого, наряду с хорошо доказанной клинической эффективностью, заключаются в быстрой и повсеместной доступности, а также простоте практического применения [1-5]. В 1993г были опубликованы результаты крупнейшего, рандомизированного, сравнительного исследования GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and t-pa for Occluded coronary arteries I) с участием пациента [6]. В нем сопоставляли четыре режима тромболитической терапии (ТЛТ), которые включали в/в введение стрептокиназы и 1,5-часовую инфузию тканевого активатора плазминогена (ТАП) в дозе, подобранной по весу. При этом в дополнение к стрептокиназе вводили нефракционированный гепарин (НФГ) в виде подкожных (п/к) инъекций или в/в инфузии под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на протяжении как минимум 48 ч; ТАП во всех случаях сочетался с в/в инфузией НФГ. Клиническое преимущество 1,5-часового режима введения ТАП перед стрептокиназой, продемонстрированное в этом клиническом испытании, стало основанием Явелов И.С., [Явелов И.С. профессор кафедры клинической фармакологии с курсом клинической кардиологии и фармакокинетики]. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6) 111

2 Обзоры литературы для широкого применения фибрин-специфичных фибринолитиков и послужило отправной точкой для того, чтобы рассматривать парентеральное введение антикоагулянтов как обязательный компонент лечения фибрин-специфичными фибринолитиками (алтеплаза и ее производные ретеплаза и тенектеплаза). В пользу последнего подхода помимо представлений о патогенезе заболевания свидетельствуют результаты ангиографических исследований, показавшие, что применение НФГ в сочетании с алтеплазой, по-видимому, не влияет на лизис тромба, но обеспечивает поддержание проходимости КА в последующем [3,4]. Целесообразность часовой в/в инфузии НФГ в случаях, когда вводится стрептокиназа, менее очевидна. Доступные факты противоречивы. При мета-анализе 26 рандомизированных исследований, включавшем в совокупности 68 тыс. больных, 93% из которых получало фибринолитик (в основном стрептокиназу), добавление НФГ к ацетилсалициловой кислоте (АСК) за время госпитализации на каждую 1 тыс. леченных позволяло предотвратить в среднем 5 смертей (р=0,03), 3 повторных ИМ (р=0,04) и 1 тромбоэмболию легочной артерии (р=0,01) [7]. Такой положительный эффект сопровождался высоко достоверным увеличением числа серьезных кровотечений и инсульта в среднем 3 и 1 на каждую 1 тыс. леченных, соответственно. С другой стороны, мета-анализ 4 рандомизированных исследований добавления в/в инфузии НФГ к стрептокиназе или похожим на нее по эффективности режимам ТЛТ (анизолированный активаторный комплекс стрептокиназы и плазмоногена АПСАК, 3-часовая инфузия ТАП) с участием в совокупности 1239 больных не выявил преимущества подобного подхода по влиянию на летальность и частоту рецидивов ИМ во время госпитализации [8]. При этом риск крупных и внутричерепных кровотечений достоверно не увеличился, но в 1,5 раза возросла частота незначительных кровотечений. Однако из-за недостаточного числа больных небольшое положительное влияние вмешательства в этом мета-анализе могло остаться не замеченным. В целом представляется, что краткосрочное введение НФГ при использовании стрептокиназы, как минимум сравнительно безопасно, если не используются слишком большие дозы препарата, и, возможно, способно положительно сказаться на исходах заболевания. В настоящее время 48-часовая инфузия НФГ при ТЛТ стрептокиназой рекомендуется наиболее авторитетными медицинскими сообществами в случаях, когда нельзя использовать другие, более эффективные режимы антикоагуляции [1-5]. НФГ обладает рядом свойств, затрудняющих его практическое применение и способных ограничить его эффективность [9]. Препарат следует вводить в виде постоянной в/в инфузии, что создает заметные трудности при необходимости длительного лечения. Доза НФГ должна подбираться индивидуально с учетом АЧТВ, которое необходимо определять достаточно часто: первый раз через 3 ч от начала введения препарата, затем каждые 6 ч до окончания подбора дозы. При этом известно, что добиться поддержания целевых значений показателя бывает достаточно сложно, особенно в начале лечения, а передозировка препарата способствует увеличению частоты внутричерепных и других серьезных кровотечений [4,10]. Существует неясность, какие значения АЧТВ являются оптимальными, поскольку результат определения этого показателя зависит от чувствительности реактива. Наконец, после прекращения краткосрочной инфузии НФГ не исключена возможность реактивации процессов тромбообразования с возобновлением ишемии миокарда и реокклюзией КА, кровоснабжающей зону ИМ, что может свести на нет положительный эффект лечения, наметившийся в ранние сроки [7, 10]. Однако из-за опасений возникновения иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, продление введения лечебной дозы НФГ > 48 ч после ТЛТ не рекомендуется [2]. Многих недостатков, присущих НФГ, лишены низкомолекулярные гепарины (НМГ) [9]. Поскольку их эффект у конкретного больного более предсказуем, по современным представлениям в большинстве случаев индивидуального контроля антикоагулянтного действия препарата не требуется (доза подбирается с учетом веса). Это обстоятельство, наряду с отсутствием необходимости в/в инфузии (НМГ вводятся п/к) заметно упрощает длительное лечение, которое может осуществляться, в т.ч., амбулаторно. Наконец, при длительном введении НМГ реже возникает иммунная тромбоцитопения. Поэтому именно с появлением НМГ стало возможным проверить гипотезу о пользе более длительного парентерального назначения антикоагулянтов при неинвазивном лечении ОКС. История изучения эффективности и безопасности НМГ в сочетании с ТЛТ при ОКС ST на ЭКГ насчитывает > 10 лет (таблица 1) [11-25]. При этом абсолютное большинство рандомизированных, клинических испытаний были выполнены с использованием эноксапарина (Клексан /Ловенокс, САНОФИ-АВЕНТИС, Франция). Результаты небольших, клинических исследований показали, что 4-8-дневное лечение НМГ, в основном эноксапарином, по сравнению с 2-3-дневной инфузией НФГ способствует снижению частоты рецидивов ИМ примерно наполовину без существенного увеличения риска крупных кровотечений, включая внутричерепные, и это преимущество сохраняется, по крайней мере, на протяжении ближайшего месяца [8,26]. Однако размер большинства из них был небольшим, и поэтому полученные результаты не могли служить основанием для практических рекомендаций. 112 Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6)

3 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ Исследования НМГ при ТЛТ у больных ИМ Таблица 1 Исследование Число больных Фибринолитик НМГ/сравнение FATIMA [11] 30 Алтеплаза Надропарин/- Curylo AM, et al [12] 86 Стрептокиназа Надропарин/НФГ BIOMACS II [13] 101 Стрептокиназа Далтепарин/плацебо FRAMI [14] 776 В основном стрептокиназа Далтепарин/плацебо ASSENT-PLUS [15] 439 Алтеплаза Далтепарин/НФГ Glick A, et al [16] 103 Стрептокиназа Эноксапарин/плацебо AMI-CK [17] 496 Стрептокиназа Эноксапарин/плацебо ASENOX [18] 312 Стрептокиназа Эноксапарин/НФГ Baird S, et al [19] 300 Стрептокиназа Эноксапарин/НФГ ENTIRE-TIMI 23 [20] 456 Стрептокиназа/алтеплаза Эноксапарин/НФГ HART II [21] 400 Алтеплаза Эноксапарин/НФГ ASSENT-3 [22] 4078 Тенектеплаза Эноксапарин/НФГ ASSENT-3 PLUS [23] 1639 Тенектеплаза Эноксапарин/НФГ ExTRACT-TIMI 25 [24] Стрептокиназа, алтеплаза, тенектеплаза, Эноксапарин/НФГ ретеплаза CREATE [25] В основном стрептокиназа и урокиназа/ без тромболизиса 27% Ревипарин/плацебо Примечание: FATIMA Fraxiparin Anticoagulant Therapy in Myocardial Infarction Study Amsterdam; BIOMACS II Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes; FRAMI The Fragmin in Acute Myocardial Infarction; ASENOS Accelerated Streptokinase and Enoxaparin. Наиболее крупные клинические испытания, окончательно сформировавшие представления о роли НМГ при ТЛТ у больных ИМ, были проведены только в последние годы. Это исследование ASSENT-3 (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3) и последовавшее за ним исследование ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute myocardial infarction Treatment Thrombolysis In Myocardial Infarction 25), выполненные с использованием эноксапарина, а также исследование CREATE (Clinical trial of Reviparin and metabolic modulation in Acute myocardial infarction Treatment Evaluation) с использованием ревипарина [22,24,25]. Поскольку ревипарин в Российской Федерации не зарегистрирован, в данном сообщении будут рассматриваться только факты, касающиеся особенностей практического использования эноксапарина. В исследовании ASSENT-3 сравнивали три подхода к ТЛТ при ОКС ST на ЭКГ: сочетание стандартной дозы тенектеплазы и 48-часовой в/в инфузии НФГ, стандартной дозы тенектеплазы и п/к инъекций эноксапарина, а также сочетание половинной дозы тенектеплазы с блокатором гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов абциксимабом и в/в инфузией НФГ [22]. В это многоцентровое (575 лечебных учреждений) международное (26 стран), открытое, рандомизированное, клиническое испытание были включены 6095 больных в пределах 6 ч после возникновения заболевания. Не включали больных с абсолютными и относительными противопоказаниями к ТЛТ, выраженной почечной недостаточностью (креатинин в крови >221 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин), а также недавно получивших лечебную дозу гепарина. Длительность назначения НФГ составляла как минимум 48 ч: в/в болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД) с последующей инфузией с начальной скоростью 12 ЕД/кг/час (максимально 1000 ЕД/ч). В дальнейшем доза НФГ подбиралась таким образом, чтобы поддерживать значения АЧТВ в интервале с; первый раз показатель определяли через 3 ч от начала лечения. Первая доза эноксапарина 30 мг вводилась в/в болюсом, после чего немедленно начинались п/к инъекции в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч; при этом первые 2 дозы не должны были превышать 100 мг. Эноксапарин применяли до выписки или процедур реваскуляризации миокарда, но не более 7 сут. Средний возраст больных составил 61 год, 12% были > 75 лет. Практически все получили АСК, у большинства применялись β-адреноблокаторы (β-аб) 84% случаев, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) 65%. В период госпитализации достаточно часто применяли производные тиенопиридина (30%) и статины (50%), реваскуляризация миокарда была выполнена у

30% больных. Первичными конечными точками являлись сумма случаев смерти за 30 сут., рецидива ИМ и возобновления стенокардии в стационаре, а также их сочетание с внутричерепными кровотечениями или крупными кровотечениями другой локализации. Оценка наличия указанных событий осуществлялась исследователями по заранее сформулированным критериям. Cпециального комитета экспертов, не осведомленного о проводимом лечении, не было. В сравнении с группой стандартного применения тенектеплазы (полная доза препарата в сочета- Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6) 113

4 Обзоры литературы нии с НФГ) сумма случаев смерти за 30 сут., рецидива ИМ и возобновления стенокардии в стационаре при использовании эноксапарина была достоверно меньше 15,4% vs 11,4%, соответственно (р=0,0002). Аналогичный результат был получен при одновременном учете крупных кровотечений 17,0% vs 13,8%, соответственно (р=0,0037). При этом различие между группами стало заметным уже через 48 ч, когда прекращали введение НФГ. В основном оно было обусловлено достоверно меньшей частотой рецидива ИМ и рефрактерной ишемии в стационаре при отсутствии существенного различия в смертности. Частота внутричерепных кровотечений в стационаре при сочетании тенектеплазы с НФГ и эноксапарином оказалась сопоставимой 0,93% и 0,88% соответственно. Существенно не различалась частота крупных не внутричерепных кровотечений 2,2% vs 3,0%. Увеличения числа случаев тромбоцитопении не отмечено. Таким образом, результаты исследования ASSENT-3 указали на возможность применения тенектеплазы в сочетании с достаточно длительными (вплоть до 1 недели) п/к инъекциями эноксапарина у больных без выраженного нарушения функции почек и чрезмерно высокого риска кровотечений. Исследование ASSENT-3 PLUS планировалось как расширение исследования ASSENT-3 [23]. В этом многоцентровом (88 лечебных учреждений), международном (12 стран), рандомизированном, открытом, клиническом испытании с участием 1639 больных сопоставлялась эффективность и безопасность догоспитального введения полной дозы тенектеплазы в сочетании с НФГ или НМГ. При учете суммы случаев смерти за 30 сут., рецидива ИМ и возобновления стенокардии в стационаре достоверных различий при сочетании тенектеплазы с НФГ или эноксапарином выявлено не было 17,4 vs 14,2% соответственно (р=0,08). При одновременном учете крупных кровотечений результат оказался аналогичным 20,3 vs 18,3% соответственно (р=0,29). Вместе с тем в группе эноксапарина в стационаре существенно чаще возникали внутричерепные кровотечения 0,97 vs 2,2% (р=0,047), которые преимущественно имели место в первые 2 сут. от начала лечения. Это неблагоприятное воздействие вмешательства касалось только больных > 75 лет: частота внутричерепных кровотечений при применении НФГ и эноксапарина у них увеличивалась с 0,8% до 6,7% (р=0,01), в то время как в более младшей возрастной группе такая закономерность отсутствовала 1,0% и 1,2% соответственно. Таким образом, полученный результат свидетельствовал о неприемлемо высокой частоте внутричерепных кровотечений у больных > 75 лет при догоспитальном начале лечения с использованием сочетания тенектеплазы и эноксапарина. Причина могла заключаться в более высоком артериальном давлении у этих больных, которое при очень раннем начале лечения еще не успевало стабилизироваться. Более высокая частота внутричерепных кровотечений в первые сутки после рандомизации могла быть связана с особенностями применения антикоагулянтов. С одной стороны, лечебную дозу эноксапарина (в/в болюс и п/к инъекция) вводили догоспитально, с другой начало в/в инфузии НФГ в 39% случаев было отсрочено до поступления в стационар. Однако как бы то ни было, результатов исследований ASSENT-3 и ASSENT-3 PLUS было недостаточно, чтобы рекомендовать сочетание фибринолитика и эноксапарина к широкому клиническому применению. Их результаты указывали на целесообразность при дальнейшем изучении уменьшить дозу эноксапарина у пожилых больных. Исследование ExTRACT-TIMI 25 наиболее крупное из проведенных клинических испытаний, которое позволило сформировать окончательное суждение о соотношение эффективности и безопасности продленного введения эноксапарина и стандартного использования НФГ при ТЛТ у больных ИМ [24,27]. Его результаты посчитали основанием для расширения показаний к применению эноксапарина, который в этой клинической ситуации стал препаратом первого ряда [1-4]. В этом рандомизированном, многоцентровом (674 лечебных учреждения), международном (48 стран), двойном слепом, плацебо-контролируемом, клиническом исследовании с использованием метода двойной маскировки участвовали больных 18 лет. Необходимым было наличие ишемических симптомов в покое длительностью, как минимум, 20 мин в предшествующие 6 ч в сочетании с наличием на ЭКГ подъемов сегмента ST 0,1 мв, как минимум, в двух смежных отведениях от конечностей, 0,2 мв, как минимум, в двух смежных грудных отведениях или блокады левой ножки пучка Гиса. С самого начала должна была планироваться ТЛТ стрептокиназой, алтеплазой, тенектеплазой или ретеплазой. Выбор препарата оставлялся на усмотрение врача, но при рандомизации учитывали тип фибринолитика, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных внутри каждой из подгрупп. Не включали больных с кардиогенным шоком, с абсолютными и относительными противопоказаниями к ТЛТ, получившие НМГ в предшествующие 8 ч, а также с уровнем креатинина в крови >220 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин. Медиана возраста изученных больных составляла 59 лет, 12,4% были в возрасте 75 лет. Медиана времени от появления симптомов до начала ТЛТ 3,2 часа. Основная масса больных получила фибрин-специфичные препараты: алтеплазу 54%, тенектеплазу 19%, ретеплазу 5%; стрептокиназа исполь- 114 Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6)

Читайте также:  Что можно есть при нижнем инфаркте

5 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ зовалась в 20% случаев. За время госпитализации почти все больные принимали АСК; β-аб в 85% случаев, ИАПФ или БРА у 80%, клопидогрел у 28%, статины у 69% больных. В первые 30 сут. ЧКВ было выполнено 23% больных (в связи с безуспешным тромболизисом у 2,8%, неотложно или в плановом порядке у 20%), операция коронарного шунтирования у 2,8%. Исследуемые препараты (один из гепаринов и плацебо) следовало ввести в промежуток времени от 15 мин до и 30 мин после начала ТЛТ. Больным, рандомизированным в группу НФГ, первоначально вводили в/в болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД). В ближайшие 15 мин начиналась постоянная в/в инфузия с исходной скоростью 12 ЕД/кг ч (максимально 1000 ЕД/ч). В последующем доза (скорость введения) подбиралась таким образом, чтобы обеспечить увеличение АЧТВ в 1,5-2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории. Минимальная длительность введения НФГ или плацебо должна была составлять 48 ч. Дозу эноксапарина корригировали с учетом возраста и функции почек. У больных 7,5 сут. у 10% больных), НФГ 2 сут. (в 10% случаев > 3,2 сут.). Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ в ближайшие 30 сут. Классификация неблагоприятных исходов и клинически значимых кровотечений осуществлялась независимым комитетом экспертов без нарушения принципа маскировки проводимого лечения. Для оценки тяжести кровотечений использовались критерии TIMI. Результаты исследования представлены в таблице 2. Сумма случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ за 30 сут. была ниже в группе эноксапарина 9,9% vs 12,0% у получавших НФГ, что соответствует снижению риска на 17% (р 6 Обзоры литературы Результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 Таблица 2 Исход Группа эноксапарина (n=10256) Группа НФГ (n=10223) ОР (95% ДИ) р Исходы в первые 48 ч, % Смерть + не смертельный рецидив ИМ 4,7 5,2 0,90 (0,80 1,01) нд Смерть + не смертельный рецидив ИМ + 5,3 6,1 0,88 (0,79 0,98) 0,02 неотложная реваскуляризация миокарда* Смерть 3,7 3,8 0,98 (0,85 1,12) нд Не смертельный рецидив ИМ 0,9 1,4 0,67 (0,52 0,87) 0,002 Неотложная реваскуляризация миокарда* 0,7 0,9 0,77 (0,57 1,04) нд Крупные кровотечения (включая внутричерепные) 1,4 1,0 1,44 (1,12 1,86) 0,004 Внутричерепные кровотечения 0,7 0,6 1,21 (0,85 1,72) нд Мелкие кровотечения 1,6 1,2 1,30 (1,03 1,64) 0,028 Исходы в первые 8 сут., % Смерть + не смертельный рецидив ИМ 7,2 9,3 0,77 (0,71 0,85) 7 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ средств, в частности НМГ, которые выводятся почками. Эти обстоятельства, а также результаты исследований ASSENT-3 и ASSENT-3 PLUS, стали основанием для уменьшения дозы эноксапарина у больных 75 лет [27]. При сопоставлении эффективности лечения у больных разного возраста в исследовании ExTRACT-TIMI 25 оказалось, что уменьшение риска суммы случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ у лиц 8 Обзоры литературы Примечание: NNT число больных, которых необходимо лечить эноксапарином вместо НФГ, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход; NNH число больных, которым надо вводить эноксапарин вместо НФГ, чтобы спровоцировать одно крупное кровотечение; * с учетом других различий по риску неблагоприятного исхода. Рис. 3 ОР суммы случаев смерти, не смертельного рецидива ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда за 30 сут. при использовании эноксапарина и НФГ у больных, получавших различные фибринолитические препараты в исследовании ExTRACT-TIMI 25. проведения исследования ExTRACT-TIMI 25 польза подобного подхода еще не была очевидной. При этом решение о применении клопидогрела с самого начала лечения принималось в индивидуальном порядке лечащим врачом. В итоге среди больных, которым не выполняли ЧКВ, 2173 получали клопидогрел, в то время как из больных, участвующих в исследовании, нет [31]. При учете исходных различий между этими подгруппами, существенной разницы во влиянии эноксапарина у больных, лечившихся и не лечившихся клопидогрелом, не установлено. Таким образом, есть основания предполагать, что сочетание фибринолитика, АСК и клопидогрела с эноксапарином имеет преимущество перед их сочетанием с НФГ. Результаты сопоставления эффектов эноксапарина и НФГ у больных с различной функцией почек. При учете исходных различий между больными с различным исходным клиренсом креатинина (ККр), преимущество эноксапарина перед НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ отмечалось только при значениях ККр > 60 мл/мин [32]. Аналогичная закономерность прослеживалась при учете совокупного клинического эффекта вмешательства (сумма случаев смерти, не смертельного рецидива ИМ и не смертельного крупного кровотечения), а также только не смертельного рецидива ИМ (рисунок 1). При этом тенденция к преимуществу эноксапарина наметилась у больных с ККр 90 мл/мин) у больных, получавших эноксапарин и НФГ, была практически одинаковой. Однако по мере снижения ККр рост частоты геморрагических осложнений на эноксапарине оказался более выраженным. Эти факты позволяют предполагать, что уменьшение дозы эноксапарина может быть оправданным не только у больных 75 лет или при ККр 9 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ сопровождалось достоверным увеличением риска крупных внечерепных и внутричерепных кровотечений, в то время как при введении стрептокиназы достоверно увеличивался только риск крупных внечерепных кровотечений. При этом польза от замены НФГ на эноксапарин в обоих случаях заметно превосходила опасность геморрагических осложнений (рисунки 2 и 3). Статистические тесты, призванные оценить достоверность различий эффекта лечения в различных подгруппах больных, свидетельствовали о сопоставимой эффективности и безопасности эноксапарина при использовании фибрин-специфичных препаратов и стрептокиназы. Результаты сопоставления эффектов эноксапарина и НФГ при ЧКВ. ТЛТ не исключает пользу от выполнения в ближайшие дни коронарной ангиографии (КАГ) с последующим ЧКВ, если будут найдены соответствующие анатомические показания [1-5]. В исследовании ExTRACT-TIMI 25 ЧКВ рекомендовалось отсрочить, как минимум, до 48 ч после рандомизации, если не было ургентных показаний к реваскуляризации миокарда: безуспешная ТЛТ, возобновление ишемии миокарда, рецидив ИМ. Причем в первые 8 сут. лечения вмешательство рекомендовали проводить на том антикоагулянте, который больной уже получал в рамках исследования (была предусмотрена процедура, позволяющая не нарушать принцип маскировки), а в более поздние сроки должны были использоваться стандартные дозы НФГ [24,27]. При этом в группе эноксапарина в случаях, когда после последней п/к инъекции препарата прошло не более 8 ч, дополнительное введение антикоагулянтов не практиковалось. Если после последней п/к инъекции препарата прошло от 8 до 12 ч, следовало ввести в/в дополнительную дозу эноксапарина 0,3 мг/кг. После успешного ЧКВ антикоагулянты можно было отменить. В данном клиническом испытании ЧКВ до 30-х сут. было выполнено у 4676 больных, в т.ч. в период введения исследуемых препаратов при соблюдении принципов двойного слепого исследования у 2178 [34]. В этих подгруппах при использовании эноксапарина по сравнению с НФГ отмечалось достоверное уменьшение риска суммы случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ, аналогичное исследованию в целом, притом, что частота крупных кровотечений не увеличилась. Это различие возникло до проведения ЧКВ и сохранялось вплоть до 30-х сут. Оно было связано с меньшей частотой не смертельных рецидивов ИМ у лечившихся эноксапарином, в то время как различий по смертности между больными, получавшими эноксапарин и НФГ, не было. При этом уменьшение частоты неблагоприятных исходов имело место как в случаях, когда эноксапарин или НФГ продолжали использовать непосредственно до ЧКВ, так и в случаях, когда двойная слепая терапия ко времени Рис. 4 Сумма случаев смерти и не смертельного рецидива ИМ в исследовании ExTRACT-TIMI 25. вмешательства уже прекратилась, и была возобновлена для проведения ЧКВ. Таким образом, результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 свидетельствуют в пользу преимущества эноксапарина не только при медикаментозном лечении ОКС ST на ЭКГ, но и в случаях, когда на фоне лечения антикоагулянтами возникает необходимость в ЧКВ. При этом процедуру безопасно выполнять на эноксапарине, не прибегая к введению других антикоагулянтов. Возможные причины клинического превосходства эноксапарина над НФГ. Клиническое преимущество эноксапарина перед стандартным использованием НФГ могло быть достигнуто как за счет особенностей биологического действия эноксапарина, так и большей длительности применения антикоагулянта. Можно предполагать, что значение имели оба этих фактора. С одной стороны, есть указание, что эноксапарин сам по себе эффективнее НФГ, поскольку его преимущество отмечено уже в первые 48 ч после начала исследования, когда 75% больных еще продолжали получать НФГ. С другой, продленное введение эноксапарина, судя по всему, предотвращало феномен отмены, который отмечали при применении НФГ: увеличение частоты ишемических осложнений вскоре после отмены препарата (рисунок 4). При этом, судя по плавному ходу кривых накопления неблагоприятных исходов, заметного феномена отмены вслед за последней инъекцией эноксапарина не возникало. Дополнительную информацию о возможных причинах клинического превосходства эноксапарина над НФГ дают результаты анализа ЭКГ через 180 мин после начала ТЛТ, который был проведен в подгруппе из 3208 больных, включенных в исследование ExTRACT-TIMI 25 [35]. По доле больных с различной степенью уменьшения подъемов сегмента ST существенных различий между лечившимися эноксапарином и НФГ не было, что свидетельствует в пользу равного влияния этих препаратов на реперфузию миокарда или равном отсутствии такового. Однако при этом только у лиц со значительным уменьшением выраженности подъемов сегмента ST (> 70% от исходного) эноксапарин Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6) 119

10 Обзоры литературы НФГ 48 часов 18,4% 35,6% 46,0% Рис Эноксапарин до выписки или 8 сут Через 180 мин: ST больше 70% 34,8% 16,8% 48,6% Смерть + рецидив ИМ за 30 суток 9,9% ST на 30-70% ST меньше 30% риска 61% (р 11 И.С. Явелов, Роль низкомолекулярных гепаринов при ТЛТ у больных ИМ крупных кровотечений оказалась выше в группах эноксапарина 1,8% и 2,5% соответственно, увеличение риска на 45%; (р=0,001), это не отрицало положительного воздействия вмешательства, которое в основном связано с предотвращением рецидива ИМ. Официальные рекомендации по применению эноксапарина при ТЛТ у больных ИМ В 2007г на основании результатов исследования ExTRACT-TIMI 25 эноксапарин был одобрен FDA (Американской администрацией по пищевым продуктам и лекарствам) для лечения острого ИМ с подъемами сегмента ST (ИМ ST) на ЭКГ в случаях, когда проводится медикаментозное лечение заболевания или в последующем выполняется ЧКВ. В обновленной версии рекомендаций ACC и AHA (Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца) по лечению больных ИМ ST на ЭКГ, п/к введение эноксапарина вплоть до 8-х сут. или более ранней выписки в дозах, изученных в исследовании ExTRACT- TIMI 25, рассматривается как предпочтительный режим использования антикоагулянтов при ТЛТ (класс I, уровень доказанности А) [2]. Аналогичное предписание содержится в обновленной версии рекомендаций Европейского кардиологического общества (класс I с уровнем доказанности А для алтеплазы, ретеплазы и тенектеплазы; класс IIa с уровнем доказанности В для стрептокиназы) [3]. Подобный подход рассматривается как предпочтительный по отношению к использованию НФГ у больных без выраженного повышения уровня Литература 1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Полная версия доступна на сайте Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2008; 51: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008; 29: Goodman SG, Menon V, Cannon CP, et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 708S Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST ЭКГ. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваск тер профил 2007; 6(8), приложение The GUSTO Investigators. An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1993; 329: Кр в крови (>220 мкмоль/л у мужчин и >177 мкмоль/л у женщин) и в клинических практических рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (класс 2А) [4]. Применение эноксапарина при ТЛТ с использованием стрептокиназы, алтеплазы и тенектеплазы рекомендуется Всероссийским научным обществом кардиологов как режим, более эффективный, чем в/в инфузия НФГ [5]. Заключение На большом клиническом материале доказано, что при ТЛТ у больных с развивающимся ИМ, не имеющих выраженного нарушения функции почек и чрезмерно высокого риска кровотечений, замена 48-часовой инфузии НФГ на недельное п/к введение эноксапарина позволяет не только упростить лечение, но и существенно уменьшить частоту неблагоприятных исходов, в основном за счет предотвращения рецидива болезни. И хотя при этом ожидается некоторое увеличение частоты крупных внечерепных кровотечений, польза подобного подхода к лечению заметно превышает риск геморрагических осложнений. Поэтому недельное применение эноксапарина при надлежащем внимании к отбору больных и выбору дозы препарата в настоящее время одобрено регулирующими инстанциями и рассматривается наиболее авторитетными группами экспертов как предпочтительный способ сопутствующего использования гепарина в случаях, когда для восстановления кровотока по окклюзированной КА используется ТЛТ. 7. Collins R. Drug Therapy: Aspirin, heparin and Fibrinolytic Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1997; 336: Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, et al. Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction. A Meta-Analysis of the Randomized Trials. Circulation 2005; 112: Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 141S Granger CB, Hirsh J, Califf RM, et al., for the GUSTO-I Investigators. Activated Partial Thromboplastin Time and Outcome After Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction. Results From the GUSTO-I Trial. Circulation 1996; 93: Chamuleau SAJ, de Winter RJ, Levi M, et al., on behalf of the Fraxiparin Anticoagulant Therapy in Myocardial Infarction Study Amsterdam (FATIMA) Study Group Low molecular weight heparin as an adjunct to thrombolysis for acute myocardial infarction: the FATIMA study. Heart 1998; 80: Curylo AM, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, et al. Nadroparin calcium in the treatment of acute myocardial infarction. Med Sci Monit 1997; 3: Frostfeldt G, Ahlberg G, Gustafsson G, et al. Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) as Adjuvant Treatment to Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction A Pilot Study: Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II). JACC 1999; 33: Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6) 121

источник