Меню Рубрики

Антагонист кальция при инфаркте миокарда

Как действуют антагонисты кальция?

Антагонисты кальция блокируют поступление кальция в мышечные клетки, расположенные в сердце и артериях, в результате чего мышечные волокна расслабляются, сосуды расширяются, приводя к снижению артериального давления.

Какие существуют разновидности антагонистов кальция?

Все антагонисты кальция можно разделить на 3 группы.

К первой группе относятся нифедипин (адалат, коринфар, кордафлекс), амлодипин (норваск, амловас, нормодипин), фелодипин (плендил, фелодип), лацидипин (лаципил), лерканидипин (леркамен, занидип). Эти препараты действуют в основном на сосуды и несколько ускоряют пульс (увеличивают частоту сердечных сокращений).

Ко второй группе относится верапамил (изоптин, верогалид), который действует преимущественно на сердце и в меньшей мере на сосуды, дает противоаритмический эффект и урежает пульс.

Представителем третьей группы является дилтиазем (кардил, алтиазем), который в равной мере действует на сосуды и сердце и несколько урежает пульс.

При подборе препарата врач учитывает эти особенности. Например, если у вас обычно редкий пульс (склонность к брадикардии), то из антагонистов кальция вам подойдут нифедипин, амлодипин, фелодипин. При склонности к тахикардии обычно назначают верапамил или дилтиазем.

Первые антагонисты кальция появились в 60-х годах – нифедипин, верапамил, дилтиазем (их называют препаратами первого поколения). Эти лекарства имеют ряд недостатков (кратковременность действия с необходимостью приема 3–4 раза в сутки, относительно частое развитие побочных реакций). Этих недостатков практически лишены более современные (но и более дорогие) антагонисты кальция второго-третьего поколения, такие, как амлодипин (норваск, амловас), фелодипин (плендил), лацидипин (лаципил), лерканидипин (леркнин).

Антагонисты кальция первого поколения получили «новую жизнь» благодаря созданию на их основе лекарственных форм длительного действия с высокой эффективностью и сравнительно небольшой стоимостью. К таким препаратам относятся нифедипин-ретард (нифекард XL) и верапамил-ретард (изоптин-SR 240), дилтиазем-ретард (кардил-ретард).

Обратите внимание!

Слово «ретард», а также обозначения SR, XL после названия препарата означают, что это препарат длительного действия (его можно принимать 1–2 раза в сутки).

Правда ли, что нифедипин (коринфар) неблагоприятно влияет на сердце?

Действительно, в последнее десятилетие в научной литературе появился ряд публикаций о негативном влиянии нифедипина на продолжительность жизни. Эти данные обусловлены в первую очередь коротким действием нифедипина (4–6 ч) и связанными с этим резкими колебаниями АД.

Современные лекарственные формы, в частности нифедипин-ретард (нифекард XL), действуют до 24 ч и лишены отрицательных свойств. Их можно рекомендовать для длительного лечения гипертонии.

Коротко действующий нифедипин (коринфар) не рекомендуется ни для постоянного лечения, ни для купирования гипертонического криза (об этом чуть позже).

Чем хороши антагонисты кальция?

Антагонисты кальция эффективно снижают артериальное давление, редко дают побочные эффекты, приостанавливают прогрессирование атеросклероза, не оказывают неблагоприятного действия на углеводный и жировой обмен, вызывают обратное развитие изменений в сердечно-сосудистой системе, обусловленных гипертонической болезнью. Пожалуй, единственным недостатком антагонистов кальция является их относительно высокая стоимость.

В каких случаях врач назначает антагонисты кальция?

Антагонисты кальция имеют преимущество у пожилых пациентов, при сочетании гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Поскольку антагонисты кальция расширяют сосуды, их с успехом применяют при атеросклерозе сосудов нижних конечностей.

Когда нельзя назначать антагонисты кальция?

Верапамил и дилтиазем не рекомендуется назначать при выраженном урежении пульса (менее 55 в минуту), некоторых нарушениях сердечной проводимости. Нифедипин не следует принимать при склонности к тахикардии (частота пульса более 90 в минуту). Антагонисты кальция второго-третьего поколений на частоту пульса практически не влияют. Единственным противопоказанием к назначению антагонистов кальция является сердечная недостаточность.

Обязательно сообщите врачу:

Принимали ли вы антагонисты кальция раньше, как вы на них реагировали.

Как следует принимать антагонисты кальция?

Антагонисты кальция принимают во время еды либо между приемами пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препараты первого поколения длительного действия

Нифедипин-ретард (кордафлекс-ретард, нифекард XL) – принимать 1–2 раза в день

Верапамил-ретард (изоптин-SR 240) – принимать 1 раз в день

Дилтиазем-ретард (кардил-ретард) – принимать 1 раз в день

Препараты второго-третьего поколений

Амлодипин (норваск, амловас, нормодипин) – принимать 1 раз в день

Фелодипин (плендил, фелодип) – принимать 1 раз в день

Лерканидипин (леркамен, занидип) – принимать 1 раз в день

Лацидипин (лаципил) – принимать 1 раз в день

Какие неблагоприятные (побочные) действия возможны при приеме антагонистов кальция?

Из побочных действий антагонистов кальция наиболее часто встречаются отеки лодыжек и нижней части голеней. Эти симптомы более выражены, если были травмы нижних конечностей или имеется заболевание вен. Следует отметить, что выраженность отеков можно уменьшить, если комбинировать антагонисты кальция с ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Кроме того, «новые» препараты – лерканидипин и лацидипин – вызывают отеки значительно реже, чем амлодипин и нифедипин.

Другое побочное действие антагонистов кальция (оно касается преимущественно нифедипина и других препаратов первой группы) – учащенное сердцебиение, внезапное появление чувства жара, покраснение кожи лица и шеи, головная боль.

При приеме верапамила изредка отмечаются запоры. О появлении перечисленных побочных реакций следует сообщить врачу.

Здравствуйте! У меня отекают ноги. Можно ли узнать причину отечности и как это сделать? У меня небольшая гипертония. Сейчас я принимаю 10 мг амлодипина 1 р/день. Чтобы снять отечность, дополнительно принимал гипотиазид 25 мг 1 р/день, потом индапамид 1,5 мг 1 р/день, потом оба лекарства вместе – не помогает! Пора переходить на фуросемид? Говорят, он очень «вредный». Сдавал кровь на биохимию, анализы хорошие. Вес нормальный. Физические нагрузки переношу хорошо. Может ли отечность быть от этих лекарств? Какие анализы мне выпрашивать у моего терапевта или кардиолога? Заранее вас благодарю!

источник

Антагонисты кальция — эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуютс

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуются также блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция — верапамил — был синтезирован раньше, в 1959 г., доктором Фердинандом Денжелом и носил название D 365. Некоторое время его называли ипровератрилом, и лишь впоследствии он получил наименование “верапамил”. Первоначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один антагонист кальция — нифедипин, а в самом начале 70-х в Японии — дилтиазем. Эти три препарата и в настоящее время остаются наиболее широко используемыми антагонистами кальция.

  • Классификация антагонистов кальция и основные фармакологические свойства

Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три названных выше препарата входят в три различные подгруппы антагонистов кальция. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, нифедипин — к производным дигидропиридина, дилтиазем — к производным бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшает сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства верапамила выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах нифедипина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат этой группы назначается, но и от того, в какой лекарственной форме он используется. Особенно характерна эта закономерность для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, использующийся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России такая лекарственная форма известна под названием адалат), очень быстро попадает в кровь и способен быстро оказать фармакологическое действие, при этом, однако, он может вызвать избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы. Последнее обстоятельство в значительной степени определяет побочные и нежелательные эффекты этого препарата. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность появления побочных эффектов.

Учитывая описанные выше закономерности, в последнее время антагонисты кальция стали классифицировать не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения, обладающие пролонгированным эффектом. Продление эффекта может осуществляться либо за счет использования специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина продленного действия, в частности, появившийся в последнее время в России нифедипин-ГИТС), либо за счет применения препаратов иной химической структуры, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл. 1.

Группа
антагонистов
кальция
Первое
поколение
Второе
поколение
Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR,
нифедипин-ГИТС Фелодипин,
никардипин,
израдипин,
нимодипин,
низолдипин,
амлодипин Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть о том, что в последнее время их стали подразделять на две большие группы в зависимости от влияния на частоту сердечных сокращений. Дилтиазем и верапамил относят к так называемым “урежающим ритм” антагонистам кальция (heart rate-lowering calcium antagonists). В другую группу входят нифедипин и все остальные производные дигидропиридина, увеличивающие или не изменяющие частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, поскольку при ряде заболеваний урежение сердечного ритма способно оказать благоприятное влияние на прогноз заболевания (например, у больных после перенесенного инфаркта миокарда), а учащение сердечного ритма может оказать противоположное действие.

  • Значение знаний о фармакокинетике и фармакодинамике антагонистов кальция для клинициста

Практическим врачам необходимо помнить о том, что на особенности клинического применения антагонистов кальция в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифедипин не обладает способностью накапливаться в организме, поэтому при регулярном применении в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном использовании накапливается в организме, это может привести к усилению как его терапевтического действия, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Следует иметь в виду и возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. Наибольшую клиническую значимость, по-видимому, имеет способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных действий последнего. Поэтому при добавлении к терапии верапамила у больного, получающего дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в значительно меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых больных снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые.

Наличие почечной недостаточности не оказывает существенного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у больных с почечной недостаточностью, напротив, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у больных с циррозами печени до токсического уровня [3].

Не следует забывать и о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, напротив, вполне оправданно, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назначать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению артериального давления и появлению побочных действий.

  • Применение в клинике

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует заметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые суждения; некоторые причины этих противоречий будут рассмотрены ниже.

Заболевание Нифедипин Верапамил Дилтиазем Стабильная стенокардия напряжения + + + Вазоспастическая стенокардия + + + Нестабильная стенокардия ! + + Острый инфаркт миокарда ! + + Артериальная гипертония + + + Застойная сердечная недостаточность ± ± ± Гипертрофическая кардиомиопатия ± + + Суправентрикулярные аритмии — + + Условные обозначения:
“+” – препарат эффективен; “” – препарат неэффективен;
“!” – применение препарата может дать отрицательный эффект;
“±” – данные о применении препарата противоречивы.

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предупреждать возникновение приступов стенокардии. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, снижают потребность в приеме нитроглицерина. Эффективность трех основных антагонистов кальция при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. По выраженности антиангинального эффекта в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция в этом плане не являются исключением. У некоторых больных они могут обладать слабой эффективностью, у других, напротив, по выраженности эффекта превосходить остальные антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого было выбрать для каждого больного стабильной стенокардией напряжения наиболее эффективный антиангинальный препарат, было показано, что нифедипин примерно для 20% больных был самым эффективным препаратом, то есть превосходил по выраженности эффекта нитраты и бета-адреноблокаторы [4].

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом

Иными словами, в ряде случаев нифедипин может рассматриваться как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что противопоказан прием других антиангинальных препаратов (например, в случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов и урежающих ритм антагонистов кальция при нарушениях атриовентрикулярной проводимости или когда эти препараты дают побочные эффекты). Об этом факте часто забывают, когда предлагают отказаться от приема нифедипина вообще вследствие возможности проявления его побочных действий.

Читайте также:  Экг признаки крупноочагового инфаркт миокарда

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией. Интересно, что целесообразность использования антагонистов кальция при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все антагонисты кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересны, однако, результаты недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы — большинство из них предпочитает назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов и, в частности, нифедипин [5].

Нестабильная стенокардия. Результаты применения антагонистов кальция при нестабильной стенокардии оказались не столь обнадеживающими, как предполагалось ранее. Еще в середине 80-х годов, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), было показано, что назначение нифедипина больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно). Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было. Если же нифедипин назначался больным, которые ранее получали бета-адреноблокаторы, то он даже уменьшал вероятность развития инфаркта миокарда [6].

Применение урежающих ритм антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований было показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором было продемонстрировано, что назначение дилтиазема внутривенно при нестабильной стенокардии было значительно более эффективно, чем внутривенное введение нитроглицерина [7].

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда — такое их действие было доказано в ряде экспериментальных исследований. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь удачными. Еще в начале 80-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, по данным которых нифедипин не оказывал заметного влияния на величину инфаркта миокарда [8, 9]. Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если же верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели после возникновения острого инфаркта миокарда), то его назначение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность развития повторного инфаркта миокарда [10]. Таким же действием обладал и дилтиазем. Отмечено, кроме того, что назначение верапамила и дилтиазема заметно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда в том случае, если они назначались больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии же последних назначение верапамила и дилтиазема существенно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция должны назначаться строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни заболевания, в дальнейшем урежающие ритм антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут оказаться весьма полезными, особенно в тех случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, видимо, возможно только в комбинации с бета-адреноблокаторами и лишь в тех случаях, когда у больного имеются приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертония. В ряде исследований была убедительно продемонстрирована способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией, в том числе выраженной. Важно, что при этом нифедипин не вызывает ортостатической гипотонии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертонии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами, а также с ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов. Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертонии. При использовании этих лекарственных форм заметно меньшей оказалась и частота побочных эффектов.

Весьма эффективны при артериальной гипертонии верапамил и дилтиазем. В ряде исследований было показано, что эти препараты по эффективности не уступают бета-адреноблокаторам и ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Очень важно, что использование антагонистов кальция при артериальной гипертонии способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. По этому действию антагонисты кальция превосходят такие гипотензивные препараты, как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают лишь ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты использования антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Ранее предлагалось использовать нифедипин для лечения сердечной недостаточности, учитывая наличие у этого препарата вазодилатирующих свойств, однако убедительных данных, свидетельствующих о его эффективности, получено не было. Лишь применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Урежающие ритм антагонисты кальция способны достаточно заметно ухудшить функцию миокарда в том случае, если она исходно нарушена, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Недавно было доказано, однако, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к обычной терапии у больных застойной кардиомиопатией, существенно улучшал показатели функции сердца и общее состояние больных, а также увеличивал переносимость физической нагрузки, при этом не оказывая отрицательного влияния на прогноз жизни больных [11].

  • Побочные действия антагонистов кальция

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция имеют побочные действия. Причем последние довольно сильно различаются у разных препаратов, как и фармакологические свойства. Лишь возникновение отеков на ногах характерно при назначении всех антагонистов кальция; чаще всего оно наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с избыточной вазодилатацией, они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов (в основном на лице), появлении головной боли, значительном снижении артериального давления. Урежающие ритм антагонисты кальция чаще вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они могут ухудшать также сократимость левого желудочка.

  • Проблема безопасности длительной терапии антагонистами кальция

Как отмечалось выше, уже с начала 80-х годов антагонисты кальция приобрели большую популярность и стали очень широко использоваться при самых разнообразных заболеваниях. Однако в середине 90-х годов достаточно неожиданно появились “сенсационные” сообщения об опасности их применения и даже призывы отказаться от них вообще [14]. По вопросу целесообразности и безопасности использования антагонистов кальция возникла ожесточенная дискуссия, остроту которой придавала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В печати появился ряд статей, например, “Лекарства, которые убивают” или “Опасные лекарства”. В последней статье (“Московская правда”, 22 ноября 1996 г.), в частности, прямо утверждалось, что “кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко рекламируемые препараты, такие как коринфар. Они не только дают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто-напросто увеличивают смертность”. Следствием всего этого стали панические настроения среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими больными. В журнале “Терапевтический архив” сообщалось о ряде случаев развития острого инфаркта миокарда, последовавшего вслед за резкой отменой нифедипина, что лишний раз доказало наличие у этого препарата синдрома отмены.

На самом деле никаких принципиально новых данных относительно безопасности применения антагонистов кальция в середине 90-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 80-х годов. Проишемическое действие нифедипина, которому в значительной степени приписывались его отрицательные свойства, также не стало открытием, поскольку было обнаружено еще в 1978 году, т. е. практически сразу же, как только началось широкое использование этого препарата в клинике [15].

О возможности отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно в том случае, если эти препараты назначались больным с признаками застойной сердечной недостаточности, также было известно достаточно давно.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали тогда поводом к отказу от использования этих препаратов, они позволили лишь уточнить показания к их назначению.

В отношении же больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет никаких оснований считать применение антагонистов кальция опасным. В последние несколько лет были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни таких больных. Так, недавно опубликованы результаты исследования, проводившегося в Израиле, в котором ретроспективно оценили результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) за 11575 больными ИБС. Примерно половина этих больных получала антагонисты кальция, другая половина их не получала. Анализ показал, что никаких различий в смертности и частоте осложнений ИБС между двумя группами больных не было [16].

Недавно были закончены два крупных контролируемых рандомизированных исследования, выполненных у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в которых также была подтверждена эффективность и безопасность антагонистов кальция. В исследовании TIBET было продемонстрировано, что назначение нифедипина-ретард было не менее эффективным, чем назначение атенолола в отношении повышения переносимости физической нагрузки, уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда. Не было отмечено и какого-либо отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных [17]. В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола в отношении устранения симптомов стенокардии, и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания [18].

Таким образом, антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Безусловно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех заболеваний (таких препаратов в принципе не существует). Наличие у антагонистов кальция побочных и нежелательных действий диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция вообще, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно демонстрирует верность принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и обладая знаниями о клинической фармакологии используемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard // Pflugers Arch 1969: 307: R25.
2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem // Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina // Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Gцbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryltrinitrate for stable angina pectoris // Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison // Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: The Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70: 638-644.
10. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II — DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H., Gietzen F., Raiber M., Hegselmann R., Soballa R., Hilgers R., DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy. Resilts of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial // Circulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine // Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.

Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть к ним не развивается привыкание. Оказалось, однако, что это верно лишь в отношении верапамила: эффект данного препарата действительно не снижается с течением времени. При регулярном применении нифедипина, напротив, нередко наблюдается снижение его эффективности, аналогично тому, как это происходит при длительном назначении нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его эффект может полностью исчезать вследствие развития полного привыкания [12]. Не следует думать, однако, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врач лишь должен вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно, чтобы не возник синдром отмены). Через некоторое время чувствительность к нифедипину восстановится.

  • Синдром отмены
Читайте также:  Экг признаки не q образующего инфаркта миокарда

От того, обладает ли препарат способностью давать синдром отмены, в определенной степени зависит безопасность лечения. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полной отмены лечения, но и на фоне лечения, в тех случаях, когда используются лекарственные формы короткого действия, либо когда интервалы между приемом очередных доз достаточно велики. Такое возможно при применении лекарственных форм нифедипина короткого действия [13].

Клиническая значимость синдрома отмены может быть различной в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией синдром отмены, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть куда более существенными. Есть все основания полагать, что отрицательный результат использования нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в значительной степени объясняется развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (а именно такие лекарственные формы этого препарата использовались в данных исследованиях). Вполне возможно, что использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия позволит избежать развития синдрома отмены, возникающего на фоне лечения, и существенно повысит безопасность лечения этим препаратом.

источник

К. В. Р. Редди
Отделение кардиологии, Лаборатория катетеризации сердца, Методистский госпиталь, Нью Йорк, США

Антагонисты кальция широко применяются в качестве антигипертензивных средств. Особенно большую популярность они приобрели в последнее десятилетие. Эти препараты привлекают внимание по многим причинам, прежде всего благодаря выраженной антигипертензивной активности, отсутствию действия на обменные процессы и благоприятному профилю побочных эффектов. Антагонисты кальция считаются идеальными средствами в тех случаях, когда единственной целью антигипертензивной терапии является контроль артериального давления. В большинстве случаев, когда следует избегать применения быстро высвобождающихся соединений (препаратов короткого действия), длительно действующие антагонисты кальция служат важными антигипертензивными средствами, причем показания к их применению можно расширить, включив в них сосудистый спазм, диастолическую дисфункцию, некоторые формы аритмии и ишемической болезни сердца, профилактику аигиопатий, идиопатическую легочную гипертензию, а также болезнь Рейно и другую не кардиологическую патологию.

Кроме того, в последних исследованиях уделяется большое внимание возможному защитному действию антагонистов кальция на такие органы-мишени, как сердце и почки, что может привести к еще большему расширению сферы их применения (1,2).

В данной статье рассматриваются разнообразные эффекты, показания к применению и использование антагонистов кальция при сердечно-сосудистых и иных заболеваниях. Обсуждаются также противоречивые мнения относительно целесообразности использования антагонистов кальция в целом и нифедипина в частности; пересматривается положение последнего в системе терапии.

Антагонисты кальция представляют собой весьма неоднородную группу лекарственных средств. Они отличаются по химической структуре, клиническому действию, терапевтической эффективности, фармакологическому профилю при сердечно-сосудистых заболеваниях, характеру побочного действия и противопоказаниям к применению (табл. 1-4). С функциональной точки зрения три типа блокаторов кальциевых каналов можно разделить на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые блокаторы рецепторов. Дигидропиридины (нифедипин и сходные с ним препараты) характеризуются выраженным избирательным действием на сосуды, тогда как недигидропиридиновые средства сильнее влияют на миокард и обладают уникальным ингибирующим действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов.

Таблица 1.
Кардиотропные эффекты антагонистов кальция

Дилатация периферических сосудов

Частота сердечных сокращений

Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла

+ увеличение уменьшение
0 отсутствие влияния

Таблица 2
Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия

Количество
(+) означает частоту применения;
(-) не используется

Таблица 3.
Противопоказания для антагонистов кальция первого поколения

Нарушения атриовентрикулярной проводимости

Недостаточность кровообращ ения

Синдром слабости синусового узла

Таблица 4
Клинические эффекты антагонистов кальция

Эффекты при длительной терапии

Уровень катехоламинов в плазме крови

Относительная избирательность дигидропиридинов в отношении сосудов обусловливает их сосудистые и сосудорасширяющие побочные эффекты, такие как приливы крови, головная боль, периферические отеки и рефлекторная тахикардия. Недигидропиридиновые средства, с их преимущественным действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов, значительно реже индуцируют тахикардию в ответ на расширение сосудов, зато обладают гораздо более мощным отрицательным инотропным действием на функцию левого желудочка.

Дигидропиридины второго поколения (например, амлодипин и фелодипин) являются более мощными сосудорасширяющими средствами чем аналогичные препараты первого поколения и характеризуются высокой степенью избирательного действия на сосуды. Имеющиеся в настоящее время антагонисты кальция взаимодействуют только с потенциал-зависимыми каналами клеточных мембран L-типа. Новый препарат мибефрадил избирательно ингибирует потенциал-зависимые каналы клеточных мембран Т-типа и обладает уникальным профилем фармакологической активности. Хотя по своей химической структуре мибефрадил относится к группе не-дигидропиридиновых соединений, он, подобно дигидропиридинам, обладает избирательностью в отношении сосудов, но в то же время не оказывает отрицательного инотропного действия, характерного для верапамила.

Показания к применению антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях

Бессимптомная ишемия

Все антагонисты кальция оказывают благотворное терапевтическое действие, устраняя эпизоды бессимптомной ишемии миокарда при амбулаторном ЭКГ-мониторировании. Некоторые исследования продемонстрировали более высокую, чем у дигидропиридинов эффективность не-дигидропиридиновых препаратов или бета-блокаторов при лечении бессимптомной ишемии (3-6). Медленно высвобождающийся нифедипин оказался более мощным средством нежели препараты короткого действия при лечении бессимптомной ишемии (7). Он в меньшей степени индуцирует про ишемические явления, опосредуемые через рефлекторную тахикардию. В исследовании ACIP было установлено, что медленно высвобождающийся нифедипин с атенололом и дилтиазем с динитратом изосорбида подавляет бессимптомную ишемию (8). Точно также, хороший эффект при бессимптомной ишемии дают мибефрадил и амлодипин (3,9).

Вазоспастическая стенокардия

Все антагонисты кальция, в том числе нифедипин, имеют важное значение в терапии нарушений вазомоторной функции коронарных сосудов, особенно при вариантной стенокардии или стенокардии Принцметала (10). Все блокаторы кальциевых каналов первого поколения обладают сходным терапевтическим действием, снижая количество ишемических приступов при вариантной стенокардии (11,12). Дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются эффективными у больных с хронической стабильной стенокардией, в основе которой лежат вазомоторные нарушения (депрессия сегмента ST при гипервентиляции) (13,14). Кроме того, большинство кардиологов при проведении инвазивных методик используют блокаторы кальциевых каналов для предупреждения спазма сосудов до, во время и после коронарной ангиопластики. Все более широкое применение находит внутривенное введение верапамила при манипуляциях на коронарных сосудах, в частности при ротационной атерэктомии.

Стабильная стенокардия

Все антагонисты кальция, включая нифедипин, дают хороший эффект при назначении больным с хронической стабильной стенокардией. Они не только снижают тяжесть клинической симптоматики, но и улучшают объективные показатели ишемии при тестировании на бегущей дорожке, уменьшают изменения сегмента ST при ЭКГ-мониторировании, усиливают кровоток в коронарных артериях и улучшают нарушенную вследствие ишемии функцию желудочков (15-22), а при использовании не-дигидропиридиновых препаратов снижают частоту сердечных сокращений. Для устранения ишемических симптомов редко используется монотерапия. Обычно антагонисты кальция применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как бета-блокаторы и нитраты. Сравнительная эффективность антагонистов кальция при стабильной стенокардии оценивалась в исследованиях TIBET и APSIS (23,24). В исследовании TIBET проводилось сопоставление эффективности длительно действующей формы нифедипина и атенолола при терапии в течение 6 недель. В исследовании APSIS верапамил сравнивали с метопрололом при длительности наблюдения на протяжении более 3 лет. В обоих случаях эффективность, безопасность и переносимость блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов оказались одинаковыми. В исследовании TIBET не наблюдалось сколько-нибудь выраженного синергетического действия использовавшихся препаратов. Ни одно из исследований по изучению блокаторов кальциевых каналов или бета-блокаторов в лечении стабильной стенокардии, не выявило их заметного влияния на смертность больных как и на другие оценивавшиеся конечные точки наблюдения, такие как бессимптомная ишемия, также как и не определило преимуществ той или иной формы медикаментозной терапии (23).

Нестабильная стенокардия

Недавно проведенные испытания антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дали противоречивые результаты (25). Большинство антагонистов кальция, в том числе нифедипин, дилтиазем, верапамил, амлодипин и фелодипин, оказались эффективными средствами лечения нестабильной стенокардии (25). Muller с соавторами показали, что терапия нифедипином не имеет преимуществ перед другими обычными способами лечения нестабильной стенокардии (26). В исследовании методом двойного слепого контроля с использованием плацебо, которое проводилось Gersteinblith и соавт. (27), было отмечено меньше случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда и хирургических операций аорто-коронарного шунтирования у больных с нестабильной стенокардией, которые получали нифедипин в сочетании с бета-блокаторами и нитратами (27).

Точно также, комбинация бета-блокатора и нифедипина уменьшала вероятность инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии в крупномасштабном исследовании больных, поступивших в клинику с диагнозом нестабильная стенокардия (28). В то же время есть сведения, что монотерапия нифедипином повышает риск острого инфаркта миокарда (28). Еще два небольших исследования показали, что монотерапия дилтиаземом или пропранололом оказывает одинаковое действие, проявляющееся в уменьшении частоты неприятных ощущений в области грудины у больных нестабильной стенокардией (29,30). Применение сочетанной терапии (бета-блокаторы с антагонистами кальция или нитратами) оказалось вполне оправданным, так как позволяет достигнуть желаемого терапевтического результата при нестабильной стенокардии, а именно: уменьшить тяжесть клинических симптомов и предотвратить дальнейшее прогрессирование ишемии миокарда.

Инфаркт миокарда

Результаты применения антагонистов кальция после перенесенного инфаркта миокарда зависят от типа того или иного препарата, сроков его введения и типа инфаркта. Кальциевые антагонисты относительно противопоказаны при остром инфаркте миокарда, и их следует назначать только при наличии совершенно определенных показаний к применению (например, для контроля частоты сердечных сокращений при мерцательной аритмии дилтиаземом).

Muller с соавт. (31) впервые установили, что применение нифедипина в капсулах не приводит к уменьшению размера инфаркта миокарда и не спасает больных с угрозой инфаркта от его возникновения (31). У больных, получавших эту коротко действующую лекарственную форму нифедипина по поводу острого инфаркта миокарда, смертность на протяжении 2 недель была выше чем среди больных в группе плацебо (соответственно 7,5 и 2,3%), хотя смертность на протяжении 6 месяцев среди больных, получавших нифедипин (10,8%) и в контрольной группе (11,4%) была примерно одинаковой. Другие исследования (TRENT, SPRINT и Norwegian Nifedipine Multicenter Trial) также показали повышение смертности среди получавших этот препарат больных независимо от состояния функции левого желудочка (32-34).

В исследованиях MDPIT и DAVIT II лечение больных, перенесших инфаркт миокарда при отсутствии сердечной недостаточности, не-дигидропиридиновыми препаратами (дилтиазем и верапамил) позволило снизить частоту смертности и не фатальных повторных инфарктов (35,36). Правда, терапия дилтиаземом повышала число сердечных расстройств и смерти у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка (35). В отличие от этого, верапамил не влиял на частоту возникновения кардиальных симптомов и смертности у больных с сердечной недостаточностью (36,37).

Gibson и соавт. установили, что раннее лечение дилтиаземом в течение трех дней после инфаркта миокарда без изменения зубца Q на 51% понижало частоту ранних инфарктов и на 50% — частоту постинфарктной стенокардии (38). В другом исследовании частота смерти и повторных не фатальных инфарктов в течение года после начала терапии дилтиаземом уменьшалась на 40% (39). Более целенаправленное исследование CRIS не выявило существенных различий в уровне общей смертности и частоте повторных инфарктов между контрольной группой и группой получавшей лечение верапамилом на протяжении, двухлетнего периода наблюдения (40).

Многочисленные исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов обладают анти-гипертензивной активностью и не вызывают многие побочные эффекты, которыми сопровождается действие диуретиков и бета-блокаторов. Тесная связь между гипертонией и гипертрофией желудочков, а также последствия этих расстройств (инфаркт миокарда и сердечная недостаточность) объясняют упорные попытки снизить систолическое и диастолическое давление и заставляют рассматривать если не устранение, то стабилизацию гипертрофии левого желудочка как конечную цель терапии. Все используемые в настоящее время блокаторы кальциевых каналов понижают систолическое и диастолическое давление. Кроме того, при применении на протяжении достаточно длительного периода эти препараты уменьшают массу миокарда левого желудочка (51).

Заслуживает особого упоминания метаболическая инертность этих лекарственных средств, которые не влияют на липиды и не оказывают нежелательного действия на обмен электролитов. Существующие в настоящее время разногласия относительно терапевтической ценности антагонистов кальция в качестве антигипертензивных средств касаются преларатов короткого действия.

Все длительно действующие препараты, такие как дилтиазем, нифедипин, верапамил, амлодипин, фелодипин и мибефрадил успешно применяются для снижения артериального давления (38,52). Предназначенные для однократного приема, они всегда действуют лучше других антигипертензивных средств. Как дигидропиридиновые, так и не-дигидропиридиновые соединения превосходят диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы по эффективности контроля кровяного давления, низкой частоте побочных эффектов и простоте выполнения больными предписанного режима терапии (53,54). Эти свойства способствовали расширению сферы их применения: они показаны пациентам с нарушенной функцией левого желудочка и с коронарными синдромами. В последнее время высказывались противоречивые мнения о целесообразности использования антагонистов кальция для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца, которые вылились в бурную дискуссию в печати. Проводящиеся в настоящее время исследования призваны дать ответ на вопрос о безопасности этих лекарственных средств.

Атеросклеротический процесс

Применение нифедипина, верапамила, дилтиазема и фелодипина на холестериновой модели атеросклероза у лабораторных животных сопровождалось подавлением образования атеросклеротических бляшек (41-44). В исследовании INTACT было четко показано, что у больных с легкой формой ишемической болезни сердца (ИБС), получавших нифедипин, вероятность развития новых стенозов была ниже чем при использовании нитратов или бета-блокаторов (45). В ходе двухлетнего наблюдения за больными, перенесшими пересадку сердца, было установлено, что дилтиазем предотвращает развитие ИБС (46). С другой стороны, ни один из изученных антагонистов кальция не дал ожидаемого эффекта в условиях регрессивных испытаний, отчасти потому, что эти средства не обеспечивали поддержание устойчивого артериального давления на всем протяжении суток; кроме того, все эти препараты вызывали реактивную кардиоакселерацию на фоне кажущегося «steady-state» состояния (47).

Из сказанного выше следует, что разумным объяснением повышенной частоты нежелательных эффектов в регрессивных исследованиях служит тот факт, что лекарственные средства, провоцирующие контрарегуляторные реакции с кардиоакселерацией, могут индуцировать ишемию у больных с уже имеющейся ИБС. Напротив, препараты, обеспечивающие состояние «steady-state» (например, нифедипин GITS, амлодипин или лацидипин), не вызывают проишемических реакций и поэтому могут не провоцировать нежелательных эффектов (48). Для проверки данной гипотезы были предприняты два исследования (PREVENT и ELSA), в которых больные получали амлодипин и лацидипин.

Установлено также благотворное действие блокаторов кальциевых каналов при наличии процессов рестенозирования после хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Обобщенные данные пяти испытаний с использованием плацебо (в трех из них применялся дилтиазем, в одном нифедипин и еще в одном верапамил) свидетельствуют о благоприятной тенденции в изменении состояния больных в четырех изученных группах (в одном из трех исследований с применением дилтиазема терапевтический эффект отсутствовал) (49).

Метаанализ пяти указанных работ свидетельствует о значительном уменьшении риска рестенозирования у больных, получавших блокаторы кальциевых каналов, по сравнению с пациентами контрольной группы (49). Сходные результаты были получены еще в одном исследовании, которое проводилось с целью оценки терапевтической эффективности никардипина (50).

Читайте также:  Экг признаки инфаркта на фоне блокады

Нарушение диастолической функции

Поток ионов кальция через клетки миокарда может играть роль в ухудшении наполнения в фазе диастолы, изменениях чувствительности и расслаблении левого желудочка у пациентов с ишемическим синдром (55). Наибольшей эффективностью при лечении нарушений диастолической функции обладает верапамил, благодаря его отрицательному инотропному и хронотропному действию (55). Дилтиазем, по-видимому, также может давать хороший эффект. Больные с тяжелыми формами диастолической дисфункции, которая имеет место, например, при гипертрофической кардиомиопатии, реагируют на терапию верапамилом в сочетании с дизопирамидом и бета-блокаторами (56). Верапамил в значительно большей степени чем никардипин улучшает показатели диастолического наполнения левого желудочка у больных с хронической стабильной стенокардией (55). Нисолдипин не оказал какого-либо значимого влияния на параметры диастолического наполнения (55).

Нарушения систолической функции

Дигидропиридины первого поколения не оказывают видимого благотворного действия при сердечной недостаточности. С другой стороны, больным с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности противопоказаны не-дигидропиридиновые препараты, а дилтиазем усугубляет состояние больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда (35). В то же время исследование DiDi показало, что терапия дилтиазвмом на протяжении 24 месяцев не оказывала отрицательного действия на выживаемость больных, одновременно улучшала функции сердца, переносимость физических нагрузок и субъективное состояние пациентов по сравнению с больными контрольной группы (57). В настоящее время проводится оценка терапевтической эффективности и влияния на смертность блокаторов кальциевых каналов второго поколения.

Результаты исследования PRAISE свидетельствует о том, что амлодипин уменьшает частоту внезапной смерти, а также частоту летальных исходов у больных с нарушением насосной функции сердца при неишемической кардиомиопатии, но не оказывает существенного положительного или отрицательного действия у больных с ИБС (58,59). Точно также, не наблюдался сколько-нибудь заметный положительный или отрицательный эффект терапии фелодипином на течение сердечной недостаточности в исследовании VHEFT III (60). Нейрогуморальная активация при сердечной недостаточности приводила к ухудшению клинического состояния больных.

Ни фелодипин, ни амлодипин не усиливали нейрогуморальную активацию (59,60). Из числа не-дигидропиридиновых препаратов, изучавшихся в исследовании DiDi, только дилтиазем не вызывал нежелательного усиления нейрогуморальной активации в сравнении с «плацебо» группой (57). Результаты достаточно продолжительных наблюдений свидетельствуют о безопасности применения дигидропиридинов второго поколения амлодипина и фелодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью не ишемической этиологии. Однако, до сих пор не выработаны строгие показания к применению этих лекарственных средств для сердечной недостаточности per se.

Дополнительные показания к применению антагонистов кальция

Недостаточность аортального клапана

Показано, что коротко действующие формы нифедипина уменьшают частоту или позволяют отложить операцию протезирования аортального клапана у больных с тяжелой его недостаточностью, с минимальными симптомами и хорошо сохранившейся функцией левого желудочка (61).

Первичная легочная гипертензия

Терапия вазодилататорами с целью снижения давления в легочной артерии и уменьшения резистентности легочных сосудов составляет основу лечения первичной легочной гипертензии и служит подготовительным этапом к пересадке сердца и легких. Высокие дозы нифедипина или дилтиазема значительно уменьшают тяжесть клинической симптоматики и повышают выживаемость больных. У 26% больных, реагирующих на терапию высокими дозами этих лекарственных средств, вероятность выживания на протяжении 5 лет сосоставила 95% (62,63).

Недавно было установлено, что амлодипин оказывает положительное быстрое действие на состояние легочных сосудов (64). Однако необходимо провести длительное исследование терапевтической эффективности амлодипина для получения отдаленных результатов.

Болезнь Рейно

От 30 до 90% пациентов с этим заболеванием хорошо поддаются лечению при ежедневном приеме нифедипина в дозах 30-60 мг. При первичном заболевании эта реакция выражена сильнее чем при вторичном (65-67). В дополнение к сказанному следует упомянуть, что нифедипин, дилтиазем и верапамил применяются для лечения многих других некардиологических расстройств (табл. 5 и 6).

Таблица 5
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при сердечнососудистых заболеваниях

Застойная сердечная недостаточность

Болезни периферических сосудов

Таблица 6
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при некардиальной патологии

Обструктивные заболевания легких

Химиотерапия опухолей (резистентность к препаратам)

Повреждения спинного мозга

Разногласия по применению антагонистов кальция — место нифедипина сегодня

Год 1996 оказался очень беспокойным в истории лечения гипертонии и ишемической болезни сердца. Он был отмечен бурными дебатами о безопасности применения антагонистов кальция, особенно препаратов дигидропиридинового ряда — нифедипина. Широко освещавшееся исследование, включавшее контрольную группу больных, показало, что терапия гипертонии коротко действующими антагонистами кальция ассоциировалась с более высоким риском инфаркта миокарда, чем при лечении диуретиками и бета-блокаторами, причем этот эффект зависел от дозы (68). В другом исследовании основное внимание было сосредоточено на клинической оценке эффективности нифедипина у больных, у которых изначально имелись симптомы острой ишемии миокарда. Метаанализ полученных результатов выявил увеличение риска летального исхода, связанное с применением коротко действующих форм нифедипина в дозах 80 мг/день или выше (69,70). Наконец, еще одно обстоятельство добавило беспокойства по поводу потенциального риска применения нифедипина короткого действия. Pahor с соавторами показали, что среди пациентов в возрасте более 70 лет с повышенным артериальным давлением, которые получали коротко действующий нифедипин, уровень смертности был выше, чем при лечении бета-блокаторами (70).

Эти результаты были тотчас же широко распространены средствами массовой информации и вызвали панику среди больных, применявших указанные препараты. Публикации не сопровождались исчерпывающим анализом поднятой в них проблемы, и непроверенные отрывочные материалы, попавшие в руки журналистов, были сделаны достоянием общественности без малейшего представления о возможных последствиях такой акции. Это достойное сожаления и породившее панику событие привело к тому, что многие больные прекратили прием предписанных им лекарств и тем самым подвергли себя опасности рецидива исходного заболевания. Из-за недостатка информации в трудном положении оказалось и медицинское сообщество. В этой ситуации .средства массовой информации действовали безответственно, без должного внимания к интересам безопасности больных людей.

Научные данные

Данные за и против применения антагонистов кальция следует обсуждать исключительно на основании их научной ценности. В связи с этим, прежде чем делать какие-либо выводы, необходимо разъяснить целый ряд вопросов.

Безопасность антагонистов кальция при лечении гипертонии

Расхождения во мнениях относительно безопасности антагонистов кальция были вполне естественны, однако вызванная ими паника не имеет под собой никаких оснований. Несмотря на высокий уровень осведомленности и значительное увеличение числа больных, получающих лечение по поводу гипертонии, только у 24% больных в Соединенных Штатах и у 37% больных в Европе удалось добиться желаемого снижения артериального давления, тогда как у большинства остальных сохраняется некомпенсированная гипертония со всеми ее последствиями (71,72). Одним из многих объяснений этому поразительному факту служит недостаточно строгое выполнение больными врачебных предписаний; теперь к этому добавился необоснованный страх перед использованием антагонистов кальция, вызванный сообщениями средств массовой информации.

В то же время, наиболее часто больные тщательно выполняют предписанный им режим применения блокаторов кальциевых каналов благодаря хорошей переносимости этих лекарственных средств и отсутствию их побочного действия (54). В одном из исследований было установлено, что на протяжении 7 лет относительная вероятность прекращения антигипертензивной терапии была максимальной у больных, которым были предписаны бета-блокаторы, и минимальной при использовании блокаторов кальциевых каналов, включая нифедипин (73). Если удастся обеспечить контроль артериального давления у большего числа больных, мы сможем более успешно бороться с заболеваемостью и смертностью, связанными с такой важной проблемой общественного здравоохранения, какой является гипертония. Это диктует необходимость совместных усилий в деле разъяснения больным с высоким артериальным давлением важности выполнения врачебных предписаний и реализации этих рекомендаций на практике.

Коротко действующие и длительно действующие нифедипины

Все вышесказанное касалось нифедипинов короткого действия и не относится к его длительно действующим формам. Известно, что разные формы одного и того же химического соединения могут обладать совершенно различными гемодинамическими и нейро-гуморальным действиями. Прием короткодействующего нифедипина сопровождается быстрым увеличением его концентрации в крови на протяжении часа, после чего она также быстро понижается. В отличие от этого, концентрация в крови длительно действующих препаратов нифедипина (GITS) нарастает медленно и достигает максимальной величины примерно через 6 часов после введения, но затем сохраняется на относительно постоянном уровне в течение 24 часов и более. Стабильная концентрация нифедипина в крови позволяет избежать активации ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем (47). В исследовании, в котором сравнивался гипотензивный эффект различных способов введения препаратов для достижения эффективной концентрации в плазме крови (от болюсного до постепенного повышения), было установлено, что болюсное введение и экспоненциальная инфузия не позволяют существенно понизить артериальное давление из-за сопутствующего усиления адренергической активности и значительного увеличения частоты сердечных сокращений. С другой стороны, постепенное повышение концентрации нифедипина до такого же уровня вызывало длительное устойчивое снижение артериального давления (74).

Для изучения изменений адренергической активности Frohlich с соавторами сравнивали эффекты коротко действующего нифедипина (применявшегося трижды в день) и нифедипина системы GITS и определяли концентрацию норадреналина в плазме крови. Минимальная концентрации норадреналина в крови больных, получавших нифедипин GITS, была практически такой же, как у пациентов, получавших плацебо (75). По сравнению с ними минимальная концентрация норадреналина у больных, которым вводили коротко действующий нифедипин, была значительно выше (75).

Вполне вероятно, что благодаря нейрогуморальной стимуляции нифедипины короткого действия способствуют возникновению предполагаемых побочных эффектов и, возможно, неблагоприятному исходу. Parmley с соавт. показали, что у больных, получавших препараты GITS, частота сердечных сокращений повышалась всего на 1,6 удара в минуту (7). Постепенное начало и прекращение антигипертензивного эффекта длительно действующих дигидропиридинов является дополнительным преимуществом, так как у больных гипертонией изменчивость артериального давления, независимо от его абсолютной величины, коррелирует со степенью поражения органов-мишеней. Было показано, что их поражение зависит как от среднесуточного артериального давления, так и от амплитуды его колебаний на протяжении суток (76,77).

Блокаторы кальциевых каналов обладают минимальными побочными эффектами и не влияют на обменные процессы, поэтому они хорошо переносятся больными. Длительно действующие антагонисты кальция должны оставаться краеугольным камнем терапевтической стратегии у больных с повышенным артериальным давлением.

Из сказанного выше следует, что нифедипины короткого действия, вызывающие значительные колебания артериального давления, не всегда предотвращают поражение органов-мишеней и не снижают смертность больных. Помимо прочего, это объясняет отсутствие лимитирующего действия на развитие атеро-склеротического процесса (исследование INTACT). Одной из предполагаемых причин повышенной смертности являются про аритмические эффекты. Однако эта гипотеза остается недоказанной из-за отсутствия в литературе соответствующих научных данных.

При метаанализе, проводившемся Furberg и Psaty (69), авторы пытались объяснить повышение частоты инфарктов миокарда под воздействием нифедипина связью про ишемических эффектов с «коронарным обкрадыванием». Существует, однако, большое число данных, несовместимых с этой гипотезой. Malakoff и соавт. использовали позитронную эмиссионную томографию с ксеноном-133 и показали, что нифедипин улучшает регионарный кровоток в ишемических сегментах миокарда (78). Kygiyaum с соавт. с использованием радиоизотопного исследования сердца (таллий-201) показали, что происходит увеличение продолжительности физических нагрузок при одновременном уменьшении дефекта перфузии под влиянием нифедипина. После введения бета-блокаторов наблюдалась совершенно противоположная картина (79). В ряде других исследований также отсутствовало отрицательное воздействие нифедипина на перфузию коронарных сосудов (80,81). По мнению некоторых авторов, нифедипин улучшает нарушенную при ишемии функцию левого желудочка, что противоречит гипотезе «коронарного обкрадывания» (82).

В одном из новейших исследований больных с хронической стабильной стенокардией Parmaley и соавт. показали, что препараты нифедипина GITS уменьшали количество приступов стенокардии в течение недели, а также ишемические изменения при проведении суточного мониторирования ЭКГ (7). Указанное действие проявлялось на протяжении 48-часов при применении нифедипинов или при их сочетании с бета-блокаторами. В описанном исследовании не наблюдались про-ишемические явления. Многие другие исследования также не выявили феномена «коронарного обкрадывания» при оценке перфузии коронарных сосудов на фоне терапии нифедипином. Большинство авторов считают, что нифедипин оказывает положительное действие на перфузию коронарных сосудов у человека (83-85).

Зависимость между дозой и эффектом

Антагонистам кальция присущ дозозависимый эффект. Контролируемые исследования и метаанализ не показали достоверного увеличение риска при использовании низких доз антагонистов кальция (68,69). Риск смерти значительно повышался только при использовании нифедипинов в больших дозах в исследовании на большом количестве пациентов. Эти данные совпадают с результатами другого исследования, включавшего больных с артериальной гипертонией, которые получали тиазидовые диуретики. В этом случае их применение в высоких дозах сопровождалось увеличением риска остановки сердца в 3,5 раза по сравнению с низкими дозами (86). Очевидно, что не сам препарат, а его доза определяет риск сердечнососудистых расстройств.

Риск инфаркта миокарда

Psaty с соавторами изучали риск возникновения инфаркта миокарда (68). Наиболее важным итогом этого исследования является вывод о том, что высокие дозы антагонистов кальция повышают риск развития инфаркта миокарда. Тем не менее, такое заключение вызывает серьезные сомнения из-за явных ограничений данного исследования:

  • как и всякое контролируемое исследование оно характеризовалось неоднозначностью показаний к применению нифедипина;
  • применение коротко действующих форм нифедипина и дилтиазема не было одобрено Управлением по контролю медикаментов, пищевых продуктов и косметических средств (FDA) для лечения гипертонии в США;
  • большинство больных принимали указанные лекарственные средства только один или два раза в день.

Риск смерти

Furberg и соавт. (69) предприняли метаанализ с целью определения риска смерти при использовании коротко действующей формы нифедипина. Результаты анализа свидетельствуют о том, что риск смерти возрастает с увеличением дозы препарата. При дозе 30-50 мг/день он составлял 1,06; при 60 мг — 1,18; а при дозе 80 мг/день достигал 2,83. Данное исследование тоже имело ряд ограничений, в связи с чем возникает ряд серьезных вопросов и сомнений:

  • в анализ были включены некоторые исследования, исключавшиеся из прежних метаанализов; другие исследования, включенное в данный метаанализ, были исключены из предшествующего анализа;
  • анализировались гетерогенные и несопоставимые популяции; сравнивались пациенты с разной степенью риска (исследование INTACT);
  • неправильно цитировались исходные данные некоторых оригинальных исследований;
  • отсутствовал анализ результатов исследований с применением высоких доз нифедипина (например, исследования Muller et a/., 31); в двух из включенных в анализ исследований оценивалась смертность больных только в течение двух недель после окончания терапии, но не включалось наблюдение на протяжении шестимесячного периода;
  • даже при использовании неправильных данных метаанализ не отвечал критериям приемлемой статистической достоверности, как отмечалось авторами в предыдущем сообщении.

Если бы в метаанализ были включены результаты наблюдений в течение 6 месяцев после рандомизации Mueller и соавт., если бы были правильно представлены использовавшиеся в этом исследовании дозы нифедипина или если бы было исключено исследование INTACT, анализ не выявил бы существенных различий риска смерти у больных, получавших высокие дозы нифедипина и пациентов контрольной группы (р = 0,13).

Новейшие данные, свидетельствующие о безопасности блока/поров кальциевых каналов:

    Шанхайское исследование по применению нифедипина у пациентов пожилого возраста показало, что медленно высвобождающийся нифедипин приводит к статистически высокодостоверному (р

источник